Náplň podkapitoly:

1. Úvod do metabolismu kostní tkáně

2. Remodelace kostí

3. Regulace metabolismu kostí

4. Biochemické markery kostního metabolismu

5. Vybraná onemocnění kostí

_

Úvod do metabolismu kostní tkáně

Kosti plní v lidském těle mnoho funkcí:

1) Mechanická – opora pro svaly, chrání kostní dřeň

2) Zásobárna kalcia a fosfátů – zcela zásadním způsobem ovlivňují jejich metabolismus

3) Pufr 3. linie – u dlouhodobé metabolické acidózy uvolňují fosfát a bikarbonát

Složení kosti

1) Buňky

a) Syntezující novou kostní tkáň: osteoblasty, osteocyty

b) Odbourávající kostní tkáň: osteoklasty

2) Mezibuněčná matrix

a) Organická složka: kolagen typu I a nekolagenní proteiny (např. osteokalcin, protein S)

b) Anorganická složka: apatit – krystalická forma Ca₃(PO₄)₂ (hydroxyapatit – Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, apatit karbonát – Ca₁₀(PO₄)₆CO₃ či fluoroapatit – Ca₁₀(PO₄)₆F₂)

Osteoblasty

Osteoblasty pocházejí z mezenchymových buněk kostní dřeně. Jedná se o vysoce proteosynteticky aktivní buňky, které vykazují zvýšenou aktivitu alkalické fosfatázy. Jejich základní funkcí je tvorba kostní matrix a její mineralizace. Činnost osteoblastů ovlivňuje mnoho hormonů (např. parathormon, kalcitriol či estrogeny), či mechanické faktory (jejich membrány obsahují mechanoreceptory).

Osteoklasty

Osteoklasty pocházejí z buněk monocytomakrofágové řady. Obsahují četné lyzosomy s proteolytickými enzymy (kolagenázu, katepsiny atd.) a izoenzym kyselé fosfatázy. Membrána osteoklastů obsahuje protonovou pumpu (schopna snížit pH ze 7 na 4) a vybrané receptory (např. pro kalcitonin). Aktivitu osteoklastů řídí i signály z osteoblastů. Jejich základní funkcí je resorpce kosti (vede souběžně ke zvyšování kalcemie).

_

Remodelace kostí

Během celého života probíhá neustálá přestavba kostí. Je velmi významná, protože podmiňuje přizpůsobení kosti na proměny jejího zatížení, zachovává její celistvost (reparuje drobná poškození) a spolupodílí se na metabolismu Ca²⁺ a fosfátů.

Ve 25 letech dosáhneme tzv. vrcholu kostní hmoty – PBM (peak bone mass). Poté následuje individuálně dlouhá (průměrně 5 let) vyrovnaná remodelace, což znamená, že intenzita resorpce se rovná intenzitě novotvorby kosti. Po této době nastupuje trvalý úbytek kostní hmoty, který činí přibližně 0,5 % za rok – převažuje odbourávání kostí nad jejich novotvorbou. U žen dochází po menopauze ke zvýšení rychlosti úbytku kostní tkáně – riziko rozvoje osteoporózy. Obézní lidé naopak netrpí tak výrazným úbytkem, protože jejich kosti jsou trvale více zatěžovány – zátěž je jedním z hlavním regulujících mechanismů. Přestavbu kosti obecně modulují endokrinní a parakrinní signály, mechanické podněty a hladiny vápníků a fosfátů.

Cyklus remodelace kostí zahrnuje přibližně čtyři měsíce a můžeme ho rozdělit do třech fází:

1) Stimul, např. fyzická zátěž

2) Resorpce kosti činností osteoklastů

3) Tvorba kostní tkáně činností osteoblastů

_

Regulace metabolismu kostí

Metabolismus kostní tkáně je regulován mnoha endokrinními a parakrinními signály. Endokrinní signály si ještě z didaktického hlediska rozdělíme na hormony ovlivňující metabolismus vápníku a fosfátů a na ostatní systémové hormony.

Hormony metabolismu vápníku a fosfátů

Problematika kalciofosfátového metabolismu je detailně probrána v Kapitole 7. Na tomto místě se omezíme pouze informace o vlivu těchto hormonů na metabolismus kostí.

V lidském těle hrají klíčovou roli v regulaci obsahu Ca²⁺ a fosfátů tři hormony – parathormon, kalcitriol a kalcitonin.

1) Parathormon

Parathormon stimuluje odbourávání (resorpci) kosti zvýšením aktivity osteoklastů (stimuluje transformaci monocytů na osteoklasty). Výsledkem je zvýšené uvolňování Ca²⁺ a fosfátů z kosti.

2) Kalcitonin

Kalcitonin inhibuje aktivitu osteoklastů (tlumí transformaci monocytů na osteoklasty), čímž snižuje resorpci kosti a výsledkem je zvýšené ukládání Ca²⁺ v kostech.

3) Kalcitriol (1,25-dihydroxycholekalciferol, derivát vitaminu D)

Kalcitriol stimuluje v tenkém střevě syntézu bílkovin umožňujících absorpci Ca²⁺ a fosfátů. Tím zajišťuje dostupnost Ca²⁺ a fosfátů pro stavbu kosti. Souběžně aktivuje osteoblasty k syntéze kolagenu.

Další endokrinní signály

1) Estrogeny

Estrogeny účinkují obdobně jako kalcitonin. Inhibují tedy kostní resorpci – inhibují aktivitu osteoklastů přes lokální faktory.

2) Růstový hormon

Růstový hormon stimuluje kostní tvorbu skrze tvorbu lokálních růstových faktorů – insulin-like growth factors (somatomediny – IGF-1 a IGF-2).

Podrobnější informace o insulin-like growth factors viz Kapitola 11.

3) Inzulin

Inzulin zvyšuje syntetickou aktivitu osteoblastů. Při neléčeném diabetu mohou nastat ztráty kostní hmoty.

4) Glukokortikoidy

Glukokortikoidy snižují novotvorbu kosti (inhibují proteosyntézu v osteoblastech a jejich diferenciaci).

5) Hormony štítné žlázy

Hormony štítné žlázy stimulují osteoklasty, aktivují kostní remodelaci. Při jejich nadprodukci se může vyvinout až osteoporóza.

Přehled endokrinní regulace metabolismu kostí

Hormon	Resorpce	Tvorba
PTH	↑	↑
Kalcitriol	↑	↑
Kalcitonin	↓	–
Pohlavní hormony	↓	↓
Růstový hormon	–	↑
Inzulin	–	↑
Glukokortikoidy	↑	↓
Hormony ŠŽ	↑	↑

_

Parakrinní signály modulující metabolismus kostí

1) Faktory stimulující osteoblasty

a) Bone morphogenic factor (BMF)

b) Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

c) Platelet-derived growth factor (PDGF)

d) Fibroblast growth factor (FGF)

2) Faktory stimulující osteoklasty

a) M-Colony stimulating factor (M-CSF)

b) Interferony (INF-γ) a některé interleukiny (IL-1, IL-6 atd.)

Přehled parakrinní regulace metabolismu kostí

Lokální působky	Resorpce	Tvorba
Růstové faktory	↑	↑
Faktory z osteoblastů	↓	↑
Zánětlivé cytokiny	↑	↓

_

Biochemické markery kostního metabolismu

Laboratorními markery kostního metabolismu může být mnoho látek. Jednak mezi ně patří ionty – Ca²⁺ (celkové 2,25-2,75 mmol/l, ionizované 1,1-1,4 mmol/l) a fosfáty (0,7-1,5 mmol/l), jednak hormony ovlivňující kostní metabolismus (např. parathormon, kalcitonin, vitamin D / kalcitriol, estrogeny, glukokortikoidy atd.). Kromě nich ale existují i specifické markery kostního metabolismu.

Rychlost tvorby a resorpce kosti se dá nejlépe posoudit podle produktů vznikajících v metabolismu organických složek kostní matrix (například při syntéze a degradaci kolagenu) a některých enzymů. Podle toho, kdy jsou tyto markery zvýšené, je rozdělujeme na markery novotvorby kosti a markery odbourávání kosti.

Markery novotvorby kosti

Mezi markery novotvorby kosti patří například kostní izoenzym alkalické fosfatázy (ALP), terminální propeptidy prokolagenu typu I (U-PINP, U-PICP) či sérový osteokalcin.

Terminální propeptidy prokolagenu typu I vznikají odštěpením propeptidu z molekuly prokolagenu.

Osteokalcin (Gla protein) je nekolagenní protein kostní matrix, jehož molekula obsahuje zbytky kyseliny glutamové karboxylované na γ-uhlíku. Osteokalcin váže hydroxyapatit.

Markery odbourávání kosti

Mezi markery odbourávání kosti patří například kostní izoenzym kyselé fosfatázy (tartát rezistentní), karboxyterminální telopeptidy kolagenu (U-ICTP), močový hydroxyprolin či močový deoxypyridinolin (vznikají degradací příčných vazeb zralých kolagenních fibril, peptidové fragmenty kolagenu s deoxypyridinolinovými spojkami, patří mezi pyridiniové sloučeniny).

Karboxyterminální telopeptidy kolagenu vznikají degradací kolagenních vláken.

_

Vybraná onemocnění kostí

Osteoporóza

Osteoporóza (nesprávně nazývána řídnutí kostí) je systémové onemocnění. Dochází při ní k úbytku anorganické i organické kostní hmoty, který vyúsťuje ve sníženou kostní denzitu a zvýšenou fragilitu kostí. Následkem je tedy zvýšené riziko fraktur. Rozlišujeme tzv. primární osteoporózu, u níž neznáme příčinu (u žen po menopauze či osteoporóza ve starším věku) a sekundární osteoporózu, kde příčinu známe (např. endokrinní, léky, imobilizace). Osteoporóza je závažný zdravotnický problém – postihuje 7-8 % populace ČR a přibližně 1/3 žen po menopauze.

Osteomalacie (v dospělosti) / rachitida (v dětství)

Toto onemocnění je vyvoláno poruchou mineralizace osteoidu. Dochází převážně k úbytku anorganické kostní hmoty (dekalcifikace kostí), jejímž následkem je měknutí kostí a jejich deformity (pro křivici jsou typické deformity lebky, páteře, hrudníku a dlouhých kostí).

Nejčastější příčinou je nedostatek vitaminu D (jeho aktivní formou je kalcitriol), jehož význam pro metabolismus kostí byl uveden výše. Jeho deficit vyústí v hypokalcemii, na níž tělo reaguje zvýšeným vyplavením parathormonu, který kromě jiného vychýlí poměr Ca²⁺ / fosfáty (nárůst­ kalcemie a posked fosfatemie). Vzniklý nepoměr znesnadňuje mineralizaci osteoidu. Příčinou nedostatku vitaminu D může být například jeho nedostatečný příjem či onemocnění ledvin.

Autoři podkapitoly: Josef Fontana a Petra Lavríková