Náplň podkapitoly:
1. Metabolismus novorozence
2. Metabolismus v stresových situacích
3. Energetický metabolismus obézního jedince
_
Metabolismus novorozence
Adaptace na nové prostředí
Jako novorozence označujeme dítě od okamžiku jeho narození do ukončeného 28. dne života. Toto období představuje období rozsáhlých adaptacíorgánovýchsystémů a funkcí dětského organismu, které jsou vynuceny zásadní změnou prostředí. Pro toto období je také také charakteristická vyšší úmrtnost (mortalita) než po zbytek dětského věku. Právě proto je prvních 28 dní vyčleněno jako samostatná etapa života dítěte a věnuje se jí také samostatný obor medicíny – neonatologie.
Během vývoje se plod nachází v termoneutrálním prostředí dělohy a přes placentu ho mateřský organismus zásobuje látkami potřebnými pro jeho vývoj a zároveň odstraňuje zplodiny metabolismu. Placenta tak nahrazuje funkci mnoha orgánů, které se po porodu musí přizpůsobit nově vzniklým požadavkům. K významným adaptačním změnám dochází zejména v oblasti kardiovaskulárního a respiračního systému a také ve vodní a acidobazické rovnováze, termoregulaci a energetickém metabolismu.
Kardiovaskulární systém je u plodu významně přizpůsoben stavu, kdy v placentě dochází k výměně krevních plynů a krev samotné plíce plodu spíše obchází, než aby jimi protékala. K tomu slouží speciální zkraty v cirkulaci propojující pravou a levou síň (tzv. foramen ovale) a aortu s plicnicí (tzv. ductus arteriosus). Existuje také speciální spojka umožňující okysličené krvi z placenty obejít játra (které by nebyly schopny celý objem přitékající krve pojmout) a následně se dostat do srdce (nazývá se ductus venosus). Po porodu, kdy dítě začíná dýchat a tekutina vyplňující dýchací cesty se vytlačí ven z dýchacích cest nebo se v oblasti plic resorbuje, dochází k uzávěru výše uvedených zkratů a normálnímu krevnímu průtoku přes plíce.
Energetický metabolismus a termoregulace
Základními energetickými substráty jsou pro novorozence glukóza a volné mastné kyseliny. Zejména v prvních 24 hodinách po porodu dochází k využívání jaterního glykogenu a glukóza se do cirkulace dostává cestou glykogenolýzy. Jaterní enzymatické systémy dozrávají po narození a v průběhu adaptace na vnější prostředí dochází k jejich up-regulaci a nárůstu aktivity – toto platí i pro enzymy metabolismu glukózy.
Glykemie dosahuje u novorozence výrazně nižších hodnot než u dospělého – normální hladiny se pohybují v rozmezí 1,7-4,2 mmol/l u donošených novorozenců. U nedonošených dětí může hladina glukózy dosahovat hodnoty 1,3-3,3 mmol/l (dle Tietze). Charakteristický je pokles hladiny glukózy v krvi po narození s dosažením minimální koncentrace přibližně 2-4 hodiny po porodu a následným pozvolným vzestupem. Hodnoty glykemie při porodu je opětovně dosaženo až po několika dnech. Je třeba si také uvědomit, že poměr hmotnosti mozku vůči hmotnosti celého těla je u novorozenců vyšší než u dospělých (mozek tvoří větší část tělesné hmotnosti). Primárním zdrojem energie pro mozek je právě glukóza, a proto je její potřeba u novorozenců vyšší.
Kromě degradace jaterního glykogenu se produkce glukózy děje i cestou glukoneogeneze a to zejména při delším lačnění, kdy se zásoby glykogenu vyčerpají. Glukoneogeneze probíhá z aminokyselin uvolněných degradací svalové hmoty a také z glycerolu uvolňovaného při lipolýze tukových zásob. Aby se zabránilo přílišnému odbourávání svalů, začíná tělo novorozence (podobně jako u dospělého jedince) při hladovění výrazněji metabolizovat triacylglyceroly. Aktivovaná lipolýza je tak zdrojem volných mastných kyselin, z nichž následně ketogenezí vznikají ketolátky, které může využít i mozek. Obecně je schopnost novorozence snášet hladovění díky menšímu množství energetických substrátů horší, a proto dítě vyžaduje pravidelný a častý příjem potravy.
Množství energetických zásob (glykogenu i podkožního tuku) závisí významně na donošenosti plodu. U předčasně narozených dětí s nízkými zásobami energetických zdrojů tak vzniká riziko život ohrožující hypoglykemie. Kromě toho se více uplatňuje i nezralost hormonálních a enzymatických regulačních systémů, které nejsou na klesající hladinu glykemie schopny adekvátně reagovat.
Poměrně specifickou zásobárnu energie v těle novorozence představuje hnědý tuk. Jedná se o tukovou tkáň tvořenou buňkami obsahujícími více tukových kapének a mitochondrií (způsobujících jejich hnědé zabarvení) a mající bohatší cévní zásobení než bílý tuk. Tento typ tukové tkáně se u novorozence nachází v oblasti mezi lopatkami a podél velkých cév (např. podklíčková oblast). Názor, že se hnědý tuk u dospělých nevyskytuje je již překonán, ale i tak má tato tkáň význam zejména během novorozeneckého období a časného dětství.
Díky schopnosti odpřažení (tzv. uncoupling) elektronového transportního řetězce a oxidativní fosforylace může v hnědém tuku dojít k přesunu nahromaděných protonů po elektrochemickém gradientu zpět do matrix mitochondrie, a to bez toho, aby došlo ke tvorbě ATP. Fakticky tedy dochází ke snižování účinnosti řetězce a energie (normálně zabudovávaná do anhydridových vazeb v ATP) se uvolňuje ve formě tepla. Uncoupling se děje prostřednictvím zabudovávání speciálních proteinů do vnitřní mitochondriální membrány – patří mezi ně i thermogenin (UCP-1; uncoupling protein 1). Tyto proteiny vytvoří kanály, přes které prostupují protony a obcházejí tak molekuly ATP-syntázy. Proces odpřažení se uskutečňuje i v jiných buňkách těla, ale hnědý tuk, díky svému vysokému obsahu mitochondrií a uncoupling proteinů, je k tomuto procesu optimálně uzpůsoben.
Termoregulace představuje pro organismus novorozence náročnou úlohu, která vyžaduje významné množství energie a kyslíku. Ani donošené děti nejsou schopny v prvních dvou hodinách po porodu udržet stálou tělesnou teplotu (mezi 36,3-37 °C). Nedonošení a novorozenci s nízkou porodní váhou jsou riziku hypotermie (zejména včasně po porodu) vystaveny ještě více.
Vnitřní prostředí novorozenců
Novorozenci a děti se obecně vyznačují mnohem vyššímpodílemvody na celkové tělesné hmotnosti. Čím je dítě mladší, tím je množství vody na kg hmotnosti v organismu větší. U plodů tvoří voda víc než 90 % tělesné hmotnosti, u novorozence je to kolem 75 %. S věkem podíl postupně klesá, v jenom roce dosahuje množství celkové tělesné vody (CTV) přibližně 60 % tělesné hmotnosti.
Rozdílné je také rozložení vody v organismu. Zatímco u dospělých jsou 2/3 celkové tělesné vody lokalizovány uvnitř buněk (tzv. intracelulární tekutina – ICT) a jen 1/3 připadá na mimobuněčnou tekutinu (tzv. extracelulární tekutina – ECT, která zahrnuje například tkáňový mok nebo krevní plazmu), u novorozenců je tento poměr obrácen a množství extracelulární tekutiny je vyšší. To je podmíněno menším objemem orgánů a svalové hmoty, které obsahují vyšší zastoupení ICT. Poměr ICT/ECT postupně roste a přibližně v jednom roce již odpovídá situaci u dospělého jedince.
Pro názornost uvedeme příklad obratu ECT u dospělého 70kg muže a u 7kg kojence:
1) U dospělého muže s uvedenou hmotností je množství CTV v organismu přibližně 42 litrů (60 % jeho hmotnosti). Z toho je 1/3, tedy celkem 14 l, právě ECT. Běžné ztráty tekutin (pocením, močením apod.) jsou přibližně 2,5 litru vody za den a představují tedy přibližně 18 % z mimobuněčné tekutiny.
2) U 7 kg kojence může ECT činit kolem 1,5 l a denní ztráty tekutin 700 ml. To představuje téměř 50 % celkového množství extracelulární tekutiny.
Novorozenecká žloutenka
Žloutenka (ikterus), charakterizovaná žlutým zabarvením kůže, sliznic a sklér, postihuje až 2/3 donošených novorozenců a ještě vyšší procento dětí nedonošených. Obecně je příčinou ikteru hromadění bilirubinu, degradačního produktu metabolismu hemu (blíže viz Kapitola 6).
Aby žluté zabarvení vzniklo, musí být překročena vazebná kapacita albuminu, který za normálních okolností nekonjugovaný bilirubin transportuje do jater. V důsledku toho se bilirubin hromadí v krvi a následně difunduje do tkání. Obvyklá koncentrace nepřímého bilirubinu, při které k tomuto dochází je 35 μmol/l, ale existuje množství faktorů, které ji ovlivňují (mezi jinými koncentrace albuminu nebo jiných látek, které albumin váže).
U většiny nově narozených dětí se jedná o tzv. žloutenku fyziologickou. Její příčinou je rozpad fetálních erytrocytů, charakterizovaných obsahem fetálního hemoglobinu (HbF). Na rozdíl od erytrocytů dospělých jedinců, které v krvi běžně přežívají přibližně 120 dnů, mají fetální erytrocyty průměrnou délku přežití jen 70 dnů. Do doby než jsou nahrazeny adultními erytrocyty, proto probíhá hemolýza v zvýšené míře. Podíl na vyšším obsahu degradačních produktů hemoglobinu mají i nezralé enzymatické systémy v játrech novorozence (zejm. glukuronyltransferáza, katalyzující konjugaci nepřímého bilirubinu na rozpustnější přímý bilirubin), které nestíhají přebytek bilirubinu zpracovávat, a ztráta tělesné vody po porodu. Také střevní mikroflóra, která se podílí na metabolizování a následném vyloučení bilirubinu z organismu ve stolici, je u novorozenců nedostatečně vyvinutá. To vede k snížení množství vyloučeného bilirubinu a vyšší míře jeho enterohepatální resorpce.
Žloutenka obvykle vrcholí kolem 3. až 4. poporodního dne a během dalších dvou týdnů odeznívá. Existuje množství patologických stavů (mezi jinými infekce, vrozené poruchy enzymatických aparátů jater nebo Rh inkompatibilita krve matky a dítěte), které průběh žloutenky komplikují a mohou vyústit i do život ohrožujícího stavu toxicity bilirubinu.
Nekonjugovaný, volný bilirubin má díky své lipofilní povaze schopnost procházet hematoencefanckou bariérou a dostat se tak do CNS. Následkem může být toxické poškození mozku (hyperbilirubinemická toxická encefalopatie) nazývaná kernikterus. Své jméno dostala pro charakteristické žluté zabarvení některých mozkových jader (zejm. thalamických, mozečkových a jader bazálních ganglií) odhalených při pitvách zemřelých novorozenců. O přesném mechanismu toxicity nepanuje shoda, ale podíl na něm má zřejmě inhibice enzymatických systémů a regulačních mechanismů neuronů (například inhibice fosforylace proteinů). Nekonjugovaný bilirubin se ochotně váže na buněčné i intracelulární membrány a může tak poškozovat membránové organely (například mitochondrie). Dochází ke snížení rychlosti oxidativní fosforylace a proteosyntézy a naopak ke zvýšení glykolýzy. Postižené neurony odumírají a výsledkem může být, v závislosti na vážnosti postižení, různá míra mentální retardace, dětská mozková obrna nebo až smrt.
V léčbě novorozenecké žloutenky se využívá modré světlo o vlnové délce 450 nm (tzv. fototerapie). Jeho účinkem dochází k fotoizomerizaci a vzniku méně lipofilních izomerů (které mohou být vyloučeny do žluče i bez glukuronidace) a fotooxidaci, která degraduje bilirubin na méně toxické deriváty, jež jsou vyloučeny močí. Další možností je podání fenobarbitalu, který indukuje zmnožení enzymatického systému metabolizujícího bilirubin nebo výměnná krevní transfuze (novorozenci se odebírá jeho vlastní krev a zároveň se nahrazuje krví z krevní konzervy).
_
Metabolismus ve stresových situacích
Pojmem stres označujeme nespecifickou odpověď organismu na zátěžové podněty (stresory), která ohrožují integritu a homeostázu organismu. Její cílem je zabránit nebo minimalizovat poškození organismu a vyrovnat se se vzniklou situací.
Stresová odpověď organismu má 3 fáze (viz Podkapitola 11/8).
Změny metabolismu vlivem stresových hormonů
Metabolismus v průběhu první, poplachovéfáze stresové odpovědi je pod vlivem katecholaminů. Jejich cílem je mobilizovat energetické rezervy, aby mohl organismus podat maximální výkon a překonat zátěžovou situaci (reakce typu „fight or fligth“). Dochází k aktivaci jaterní glykogenolýzy, následované uvolňováním glukózy do krve, a to i v případě, kdy je hladina glukózy v krvi v normálním rozpětí. Častým důsledkem je tedy rozvoj hyperglykemie. Kromě jater je aktivována glykogenolýza a na ní navazující glykolýza i ve svalech, cílem je zde zajistit dostatek energetických substrátů ke tvorbě ATP. Svaly proto mohou podávat maximální výkon (například při útěku před stresorem).
Dalším zdrojem energetických substrátů je tuková tkáň. Katecholaminy zde aktivují lipolýzu a uvolněné volné mastné kyseliny jsou využívány tkáněmi (zejména svalovou) jako zdroj energie. Uvolněný glycerol je využit také, a to v procesu glukoneogeneze, kde poskytuje molekuly glukózy.
Adaptační fáze stresové odpovědi je charakterizována aktivací systému POMC a CRH-ACTH-kortizol. Výsledný nárůst hladiny kortizolu podmiňuje aktivaci degradace tělesných proteinů (proteokatabolismus). Uvolněné aminokyseliny se následně stávají hlavním zdrojem uhlíkaté kostry pro syntézu glukózy v procesu glukoneogeneze. Nárůst jejich odbourávání má za následek i zvýšené uvolňování vázaného dusíku, který je metabolizován v aktivovaném močovinovém cyklu. Zvýšená produkce močoviny představuje určitou zátěž pro ledviny.
Obecně má tedy kortizol antiinzulinové (tzn. diabetogenní) účinky, vedoucí ke zvýšení hladiny glukózy v krvi (opět až do stavu hyperglykemie). Podílí se na tom i jeho schopnost zvyšovat rezistenci periferních buněk vůči inzulinu. Následkem toho nedochází v periferních tkáních k vychytávání glukózy z krve, což ještě potencuje už i tak vystupňovaný stav hyperglykemie.
Mezi další efekty kortizolu při stresové reakci patří podpora účinků katecholaminů, imunosupresivní efekty (útlum tvorby protilátek a imunitních reakcí, snížení počtu lymfocytů v cirkulaci, potlačení zánětlivé reakce apod.), snížení syntézy kolagenu a proliferace fibroblastů (s tím souvisí zhoršení hojení ran).
Z dlouhodobého hlediska je proto protrahovaný, chronický stres se zvýšenou koncentrací kortizolu pro organismus škodlivý a vede k jeho vyčerpání z nedostatku energetických zdrojů, katabolismu proteinů a poruch imunitních funkcí.
Stresové a prosté hladovění
Stresové hladovění je specifický stav organismu, při kterém nedochází k rozvoji adaptačních mechanismů přítomných v průběhu prostého hladovění, ale naopak přetrvává katabolismus nastartovaný stresovými hormony (katecholaminy a kortizolem).
Za normálních okolností dochází při nedostatečném příjmu energie (tzv. kalorická malnutrice, marasmus) ke stavu prostého hladovění. Organismus záhy vyčerpá zásoby glykogenu v játrech, které jsou zpočátku hlavním zdrojem glukózy uvolňované do oběhu. Následně dochází k aktivaci proteolýzy a glukóza se tvoří v procesu glukoneogeneze z glukogenních aminokyselin. Když nedostatek potravy přetrvává, spouští tělo mechanismy, které šetří proteiny a směrují metabolismus k jinému zdroji energie – mastným kyselinám a ketolátkám. Klesá sekrece inzulinu a stupňuje se sekrece kontraregulačních hormonů – glukagonu, katecholaminů a kortizolu. Stimuluje se lipolýza a do oběhu jsou tak uvolňovány mastné kyseliny a glycerol, který je zdrojem glukózy. Tkáně, které mohou v metabolismu využívat mastné kyseliny a ketolátky, přestávají (i díky účinkům hormonů) vychytávat glukózu, jež se tak šetří pro buňky, které na ní energeticky závisí (jako jsou neurony a erytrocyty).
Při delším přetrvávání nedostatku energetických zdrojů dochází k poklesu syntézy hormonů štítné žlázy a stresových hormonů. Následkem je pokles bazálního metabolismu (až o 40 %), čím se sníží nároky na energetický příjem. Omezí se také proteokatabolismus a naopak se posílí lipolýza. Mastné kyseliny se stávají zdrojem ketolátek syntetizovaných v játrech, které jsou využívány jako náhradní energetický zdroj pro řadu periferních tkání (i mozek, který jimi hradí značnou část energetické spotřeby a jeho potřeba glukózy se tak snižuje).
U lidí, kteří procházejí tímto typem hladovění, dochází k výrazné ztrátě tukových zásob, ale „zásoby“ proteinů (v podobě kosterního svalstva) jsou po významnou dobu ušetřeny. Prosté hladovění může být dodáváním živin jednoduše zvráceno, kaskáda adaptačních mechanismů se zastaví a organismus začne opět hromadit energetické rezervy.
Stresové hladovění vznikající v situacích těžkého ohrožení organismu (např. těžká traumata, sepse nebo rozsáhlé popáleniny), je charakterizováno výraznou mobilizací energetických rezerv ve snaze zásobit vitální orgány zdroji energie. Jedná se zejména o glukózu, která v krvi dosahuje až hyperglykemických hladin. Ani zvýšená sekrece inzulinu není schopna hyperglykemii zmírnit a to kvůli účinkům stresových hormonů, které periferní utilizaci glukózy tlumí (dochází ke stavu inzulinové rezistence). Na hyperglykemii se podílí vystupňovaná glykogenolýza a glukoneogeneze, u které jsou hlavním zdrojem uhlíkaté kostry aminokyseliny získané proteokatabolismem kosterních svalů. Jedinci mohou v tomto stavu nastartované proteolýzy ztratit 0,5-1 kg kosterního svalstva za den.
Spotřeba aminokyselin vede k poklesu hladin albuminu (až hypoalbuminemii) a s ním i onkotického tlaku krve. Důsledkem je tvorba generalizovaných otoků a ascitu. Tukové tkáně jsou relativně šetřeny a nedochází k jejich výrazné spotřebě. Energie pro organismus pochází z glukózy.
Charakteristická pro stresové hladovění je obtížnost jeho zvrácení. Ani dodávkou energie a aminokyselin obvykle nedochází k zabrzdění stresové odpovědi. Podávané aminokyseliny nejenom nejsou díky metabolickým změnám využity k tvorbě proteinů, dokonce mohou jedinci uškodit, protože zvyšují jeho zátěž dusíkem. Terapie se proto musí zaměřit nejprve na odstranění vyvolávající příčiny a až následně na realimentaci jedince.
_
Energetický metabolismus obézního jedince
Obezita je porucha příjmu potravy, při níž energetický příjem jedince převyšuje jeho výdej a nadbytečná energie se ukládá ve formě zásobních TAG. WHO definuje obezitu na základě indexu tělesné hmotnosti (BMI – Body-Mass Index) – o obezitu se jedná při BMI vyšším než 30.
Metabolismus u obézních osob běží většinu času v módu „sytosti“ s aktivovanými anabolickými dráhami, které vytvářejí energetické zásoby. Vlivem inzulinu, jenž se po jídle uvolňuje, dochází ke stimulaci lipogeneze v játrech. Vytvořené triacylglyceroly se v podobě VLDL dostávají do oběhu, kde jsou lipoproteinovou lipázou odbourávány a zabudovávány do adipocytů tukové tkáně. Mastné kyseliny se tvoří a ukládají i z nadbytku přijímaných sacharidů.
Dlouhodobě zvýšená inzulinemie vede ke stavu inzulinové rezistence, kdy klesá odpověď receptorů na insulin. Zpočátku je stav kompenzován vyšší produkcí inzulinu v pankreatu. Při stupňování rezistence se ale tělo dostává do stavu, kdy už pankreatická produkce nestačí na vyprodukování dostatečného množství inzulinu k jejímu překonání a u jedince se vyvíjí diabetes mellitus II. typu.
V důsledku snížení vstupu glukózy do periferních tkání (inzulinové receptory neodpovídají na jeho přítomnost) zůstává glukóza v krvi a dochází k rozvoji hyperglykemie. Zvyšuje se syntéza MK, TAG a VLDL, v krvi bývá přítomná hyperlipoproteinemie. Na rozdíl od diabetes mellitus I. typu obvykle nedochází k rozvoji ketoacidózy, protože inzulin, jehož je v oběhu relativně velké množství, je stále schopný inhibice hormon-senzitivní lipázy (která by jinak aktivovala lipolýzu a uvolnění MK).
Tuková tkáň je kromě zásobárny energie i aktivním producentem mnoha hormonů. U obézních lidí dochází nejen k prostému zvýšení jejich produkce (v závislosti na objemu tukové tkáně), ale i ke kvalitativní změně v jejich sekreci. Snižuje se například sekrece adiponektinu a organismus tak přichází o jeho ochranný vliv a působení proti rozvoji aterosklerózy. Naopak, zvyšuje se sekrece rezistinu, který podporuje rezistenci inzulinových receptorů a rozvoj diabetes mellitus II. typu. Množství leptinu stoupá úměrně množství tukové tkáně, protože ale dochází zároveň k rozvoji leptinové rezistence, tak se jeho anorexigenní efekt u obézních neprojeví. Tuková tkáň je pro svůj obsah enzymu aromatázy také důležitým producentem estrogenů a jejich množství stoupá u obézních jedinců obou pohlaví.
Metabolicky aktivní je zejména abdominální tuk (uložený v oblasti břišní dutiny). Jeho hromadění vede ke vzniku tzv. androidního typu obezity (úzké boky a velké břicho), který se častěji vyskytuje u mužů. Tento typ je spojený se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a rizikem rozvoje diabetes mellitus II. typu.
Druhým typem obezity je typ gynoidní (relativně štíhlý pás, široké boky) s charakteristickým ukládáním tuku v oblasti boků, hýždí a stehen. Vyskytuje se více u žen a pro své nositele nepředstavuje metabolické riziko, protože tuková tkáň v této lokalizaci je jen málo metabolicky a hormonálně aktivní.
Autoři podkapitoly: Petra Lavríková a Josef Fontana
