5. Endokrinní funkce pankreatu

Náplň podkapitoly:

1. Úvod do endokrinní funkce pankreatu
2. Insulin
3. Glukagon
4. Řízení energetického metabolismu pomocí insulinu a glukagonu
5. Somatostatin

_

Úvod do endokrinní funkce pankreatu

Nejčastější chorobou vycházející z poruch endokrinního pankreatu je diabetes mellitus (DM). V současné době se odhaduje, že přibližně 8,5 % české populace trpí tímto onemocněním. Diabetes mellitus je dokonce tak častý, že se termín diabetes užívá bez adjektiva mellitus, byť existuje i jiný diabetes (diabetes insipidus – viz Podkapitola 11/3). Důsledky diabetu jsou dalekosáhlé:

1) Riziko kardiovaskulárního onemocnění (např. cévní mozkové příhody či infarktu myokardu) je u diabetiků v průměru 2-4x vyšší než u jedinců bez diabetu

2) Pacienti s diabetem jsou první či druhou (dle různých studiích) nejčastější skupinou jedinců, kteří potřebují nahrazení funkce ledvin – hemodialýzu, peritoneální dialýzu či transplantaci ledvin

3) Diabetes je v rozvinutých zemích nejčastější příčinou nově vzniklé slepoty u pacientů v produktivním věku

4) Přibližně 50 % všech amputací dolních končetin je způsobeno diabetem

Výše uvedená fakta dle našeho mínění dostatečně dokladují význam diabetu, jehož patogenezi lze pochopit jen v případě dostatečné znalosti fyziologie endokrinní funkce pankreatu.

Langerhansovy ostrůvky tvoří důležité hormony regulující energetický metabolismus

Tkáň pankreatu můžeme rozdělit na dvě funkčně i strukturně odlišné části: exokrinní (aciny) a endokrinní pankreas (Langerhansovy ostrůvky). Exokrinní část produkuje trávicí enzymy, jež jsou po uvolnění do duodena nezbytné pro hladký průběh trávicích dějů. Endokrinní část naopak vytváří hormony, které uvolňuje do krevního oběhu. Diabetes mellitus je onemocnění vyvolané poruchou endokrinní části.

Na Langerhansovy ostrůvky můžeme nazírat jako na malé endokrinní orgány (s celkových průměrem 100-200 μm) tvořené několika stovkami buněk, jež jsou obklopeny aciny exokrinního pankreatu. Jejich souhrnný počet se pohybuje kolem jednoho milionu, s vyšším zastoupením v ocasu pankreatu. Celkově se podílejí z přibližně 2 % na objemu pankreatu. Choroby postihující tkáň exokrinního pankreatu (např. akutní a chronická pankreatitida) si však buňky, jež zničí, nevybírají, a tak se u pacientů se záněty pankreatu někdy rozvíjí diabetes – pak hovoříme o tzv. sekundárním diabetu.

1) A-buňky (neboli α-buňky), jež uvolňují glukagon

2) B-buňky (neboli β-buňky) tvořící insulin a amylin

3) D-buňky (neboli δ-buňky), které produkují somatostatin

4) F-buňky (neboli PP-buňky) secernující pankreatický polypeptid

Souhrn informací o jednotlivých buňkách Langerhansových ostrůvků poskytuje tabulka č. 1

Tabulka 1 – Buňky Langerhansových ostrůvků

Typ buněk

Produkované látky

Procentuální zastoupení

Lokalizace v ostrůvku

A (α) -buňka

glukagon

20-25 %

na periferii ostrůvku

B (β) -buňka

insulin, C-peptid a amylin

60-70 %

v centru ostrůvku

D (δ) -buňka

somatostatin

5-10 %

různé

F (PP) -buňka

pankreatický polypeptid

vzácné,

různé

V následujících sekcích detailně pojednáme funkce jednotlivých hormonů.

_

Insulin

Insulin je hlavní anabolický hormon těla

Insulin je především spojován s metabolismem glukózy a diabetes mellitus. Diabetes byl většinu doby existence lidské civilizace fatální chorobou. Vědělo se, že při diabetu je zvýšená hladina glukózy, ale až roku 1889 bylo prokázáno, že psi, jimž byl experimentálně odebrán pankreas, mají příznaky velmi podobné diabetu. Když v roce 1922 Banting a Best isolovali insulin, podali jej pacientovi s diabetem a zachránili jej tak, vynořila se ne nelogicky představa, že insulin reguluje výhradně glukózový metabolismus. Dalším výzkumem však bylo zjištěno, že většina úmrtí pacientů s diabetem je způsobena poruchou metabolismu lipidů (ketoacidóza, ateroskleróza). Podobně problematická je však i porucha metabolismu proteinů vycházející z poruchy působení insulinu.

Insulin tedy moduluje nejen metabolismus glukózy, ale i lipidů a proteinů. Protože jeho hladiny rostou po příjmu potravy, není překvapivé, že insulin má za úkol ukládat živiny do zásob – někdy je tudíž označován jako hlavní anabolický hormon lidského těla. Toto však neznamená, že by neuplatňoval svůj vliv i během hladovění. Naopak, tím že se jeho hladiny při hladovění snižují, reguluje energetický metabolismus stejně efektivně jako po jídle.

Insulin je peptidový hormon a tomu odpovídají i obecné charakteristiky jeho tvorby a mechanismu účinku

Syntéza insulinu sleduje základní kroky proteosyntézy

Syntéza peptidových hormonů vykazuje stejné principy jako syntéza ostatních peptidů. Můžeme ji tedy popsat sekvencí následujících kroků: (1) transkripce, (2) posttranskripční úpravy, (3) translace a (4) posttranslační úpravy. Procesy transkripce, posttranskripčních úprav a translace nebudeme na tomto místě popisovat a čtenáře si dovolujeme odkázat na specializovanou literaturu – kupř. http://www.wikiskripta.eu/index.php/Transkripce.

Molekula vzniklá v procesu translace se označuje jako preprohormon. Ten v sobě zahrnuje jak strukturu samotného hormonu, tak i signální sekvenci zajišťující správný průběh dalšího kroku. Posttranslační úpravy už totiž neprobíhají na ribosomech a preprohormon tedy musí být transportován na odpovídající místo. K tomuto účelu slouží právě signální sekvence, bez nichž by buňky nemohly s peptidy správně pracovat. Poté, co je preprohormon přenesen na místo určení, dojde k odštěpení signální sekvence. Z molekuly preprohormonu vzniká buď přímo aktivní hormon, nebo molekula prohormonu, jenž podléhá dalším úpravám.

V případě insulinu tomu není jinak. Gen pro insulin je lokalizován na krátkém raménku 11. chromosomu. Jeho expresí vzniká preproinsulin, jenž díky své signální sekvenci vstupuje do cisteren ER, kde se sekvence odštěpí za vzniku molekuly proinsulinu.

Proinsulin sestávající ze tří řetězců (A, B a C) je zabalen do váčků Golgiho aparátu, kde se podrobuje dvěma klíčovým procesům – tvorbě disulfidových můstků a parciálnímu proteolytickému štěpení.

Výsledkem propojování molekul cysteinu jsou celkově tři disulfidové můstky typické pro zralou molekulu insulinu. Dva z těchto můstků vzájemně spojují řetězce A a B, a označujeme je tedy jako meziřetězcové disulfidové můstky (propojují aminokyseliny A7-B7 a A20-B19). Právě tyto můstky budou zajišťovat vazbu mezi řetězci A a B ve chvíli, kdy dojde k odštěpení řetězce C (viz dále v textu). Poslední můstek spojuje dva cysteiny nacházející se v řetězci A (aminokyseliny A6-A11), a nazýváme ho proto vnitrořetězcový disulfidový můstek.

V následujícím kroku dochází působením specifických proteas na molekulu proinsulinu k odštěpení řetězce C, a molekula vzniklého insulinu se tedy skládá z řetězce A a B. Tyto drží pohromadě zásluhou dvou meziřetězcových disulfidových můstků (viz výše v textu). Ve váčcích Golgiho aparátu zůstávají obě molekuly, insulin i odštěpený řetězce C, a obě se také vylučují do krevní cirkulace. Ke klinickému významu této skutečnosti se ještě v této kapitole vrátíme. Řetězec C se v literatuře označuje také jako C-peptid (connecting peptide), neboť původně řetězce A a B spojoval (connect).

Receptory pro insulin se nacházejí na membráně cílových buněk

Molekuly polárních hormonů nepronikají cytoplasmatickou membránou buněk, a jejich receptory tudíž musí být zavzaty do její struktury – tzv. membránové receptory (viz Podkapitola 11/2). Po vazbě hormonu na receptor se informace přenáší na různé intracelulární signalizační kaskády.

Insulin se řadí mezi polární hormony, a tak i jeho receptor je uložen v cytoplasmatické membráně. Z molekulárně biologického pohledu patří insulinový receptor do skupiny tzv. receptorových kinas a vykazuje tedy vlastní enzymatickou aktivitou. V jeho případě se přesněji jedná o tyrosinkinasovou aktivitu. Podrobnější informace k této tématice budou pojednány níže v textu.

Insulin se skladuje v sekrečních granulech β-buněk, jeho sekrece má bifázický charakter

Sekrece insulinu se odehrává ve dvou fázích (viz obrázek). Během první fáze trvající asi dvě minuty se poměrně rychle uvolňuje významné množství insulinu ze zásob β-buněk. Jedná se tedy o molekuly hormonu, jež byly nasyntetizovány před vlastním podnětem k uvolnění insulinu do krevního řečiště. Druhá fáze insulinové sekrece nastupuje pomaleji než fáze první a insulin se během ní uvolňuje pozvolněji s nižší rychlostí. Tato fáze je podmíněna nastartováním syntézy nových molekul insulinu, což si vyžádá určitou časovou prodlevu. Druhá fáze sekrece trvá, dokud přicházejí podněty pro uvolňování insulinu a z celkového hlediska tedy zabírá delší časový úsek, a je tudíž i kvantitativně významnější (během druhé fáze se uvolní více molekul aktivního insulinu).

Sekreci insulinu reguluje mnoho faktorů

Udržení konstantní koncentrace glukózy v krvi se řadí mezi základní, životně důležité procesy probíhající v lidském organismu. Jedním z hlavních regulátorů glykemie je insulin, a proto nepřekvapí, že mezi koncentrací glukózy v krvi a koncentrací insulinu v krvi existuje určitá závislost. Kromě tohoto základního vztahu se ale na modulaci sekrece insulinu podílí i řada dalších faktorů. Některé z nich jsou jednodušší, jiné naopak poměrně komplikované. Obecně můžeme rozlišit tři hlavní kategorie faktorů, jež regulují sekreci insulinu:

1) Vliv glukózy a dalších živin

2) Hormonální signály

3) Neurální faktory

Sekrece insulinu je účinně regulována hladinou glukózy v krvi i dalšími živinami

B-buňky pankreatu uvolňují insulin především v odpovědi na zvýšenou plazmatickou koncentraci glukózy. Sekreci zvyšují i jiné látky, jež může β-buňka zpracovat v Krebsově cyklu a výsledkem jejichž metabolismu je ATP. Kromě glukózy toto platí např. i pro mastné kyseliny a aminokyseliny (popisuje se zejm. arginin a leucin). Sekrece insulinu tedy musí mít nějakou vazbu na molekulu ATP jakožto společný jmenovatel metabolismu tak různorodých látek. A vskutku za spuštění sekrece insulinu je zodpovědný ATP-sensitivní K+-kanál (K+ATP-kanál, ATP-dependentní K+-kanál).

V případě glukózy můžeme pochod vedoucí k sekreci insulinu popsat těmito kroky:

1) Zvýšení koncentrace glukózy v plazmě

2) Vstup glukózy skrze GLUT-2 (glucose transporter 2) do β-buněk

3) Fosforylace glukózy glukokinasou (KM = 10 mmol/l) – reakce probíhá dostatečně rychle až při relativně vyšších glykemiích

4) Metabolismus Glc-6-fosfátu v glykolýze, Krebsově cyklu a dýchacím řetězci, jehož výsledkem je tvorba ATP a spotřeba ADP (přímá tvorba ATP v glykolýze, dále v oxidativní fosforylaci – na F1Fo-ATPase se spotřebovává ADP a tvoří ATP) – zvyšuje se poměr [ATP]/[ADP]

5) Nárůst poměru [ATP]/[ADP] vede k uzavření ATP-senzitivních K+-kanálů

6) Snížení propustnosti membrány β-buněk pro K+přibližuje membránový potenciál k pozitivním hodnotám – dochází k depolarizaci

7) Depolarizace aktivuje (otevírá) napěťově řízené Ca2+-kanály (voltage-dependent calcium channels – VDCC)

8) Otevření kanálů pro Ca2+ vede k influxu kalcia do buňky (koncentrace kalcia extracelulárně je asi 10000x vyšší než intracelulárně) – spustí se uvolnění Ca2+ z buněčných zásob (calcium-induced calcium release – CICR)

9) Oba předchozí procesy vedou ke zvýšení intracelulární koncentrace Ca2+, jež spouští exocytózu granul s insulinem

Klinická korelace:

V léčbě diabetu se užívají látky, jež umí zablokovat K+ATP-kanál, čímž posilují sekreci insulinu. Jedná se o deriváty sulfonylurey či glinidy.

Sekreci insulinu ovlivňují další hormony ostrůvků i vegetativní nervový systém

V lidském těle existuje celá řada hormonů a jiných signalizačních molekul, jež modulují tvorbu a uvolňování insulinu z B-buněk pankreatu. Současně i nervový systém hraje v popsaných procesech svoji roli, neboť zakončení sympatických a parasympatických vláken bylo nalezeno v blízkosti přibližně 10 % A-, B- a D-buněk. V následujícím přehledu se soustředíme jen na funkčně nejvýznamnější regulační mechanismy.

Glukagon a adrenergní agonisté působící přes β-adrenergní receptory zvyšují sekreci insulinu přes Gs-protein. Tento stimulační typ G-proteinu zvyšuje aktivitu adenylátcyklasy, čímž zvyšuje intracelulární koncentraci cAMP. Nárůst cAMP aktivuje proteinkinasu A (PKA), jež posiluje sekreci insulinu.

Somatostatin a adrenergní agonisté působící přes α2-adrenergní receptory naopak působí přes Gi-protein (inhibiční G-protein). Jeho signalizace snižuje aktivitu adenylátcyklasy, klesá aktivita PKA, a tak dochází k inhibici sekrece insulinu.

Neurotransmiter parasympatiku acetylcholin se váže na muskarinový receptor (M3R), jenž je asociován s Gq-proteinem. Tento G-protein stimuluje fosfolipasu C (PLC), jež signalizuje přes inositolfosfátovou cestu. Výsledkem je též stimulace sekrece insulinu.

Z výše uvedeného vyplývá, že β-buňky jsou i pod kontrolou sympatiku. Toto má svůj funkční význam. Při stavech vedoucích k aktivaci sympatické části ANS (např. během fyzické námahy) uvolňují postgangliové neurony sympatiku noradrenalin, který více stimuluje α-adrenergní receptory (v porovnání s β-receptory). Výsledkem je pokles sekrece insulinu z pankreatu zabezpečující fakt, že insulin nebude snižovat glykemii a nebude inhibovat lipolýzu. Svaly totiž pro svou aktivitu během fyzické námahy potřebují dostatek glukózy i mastných kyselin.

Zvýšená sekrece insulinu vlivem inkretinů se označuje jako inkretinový efekt

V rámci dávného experimentu si výzkumníci všimli zajímavého jevu. Sekrece insulinu byla při podání glukózy perorálně mnohem větší než sekrece vyvolaná glukózou podanou intravenózně, přestože při obou formách podání bylo dosaženo stejné glykemie (výzkumníci podali v obou případech stejné množství glukózy). Rozdíl v sekreci insulinu byl zcela zásadní, jak ukazuje následující obrázek:

Tomuto efektu se brzy začalo říkat inkretinový efekt, neboť je podmíněn látkami, jež byly označeny jako inkretiny. Inkretinový efekt znamená, že sekrece insulinu vyvolaná glukózou, jež projde trávicím traktem, je mnohem větší díky produkci hormonů inkretinů buňkami střevní sliznice. Popsaný mechanismus je z kvantitativního hlediska velmi významný, neboť až za 70 % postprandiální sekrece insulinu stojí právě působení inkretinů!

Historická korelace:

Název inkretiny vychází z následujícího konceptu. Ve dvacátých letech 20. století existovaly pokusy, kdy se ze střevní sliznice získával tzv. sekretin. La Barre, který experimenty vedl, rozdělil sekretin na dvě složky, exkretiny a inkretiny. Exkretiny měly stimulovat sekreci exokrinního pankreatu a inkretiny měly podpořit sekreci endokrinního pankreatu. Název exkretin se příliš neujal, naproti tomu inkretiny ano.

Inkretiny řadící se mezi peptidové hormony jsou secernovány enteroendokrinními K-buňkami a L-buňkami střevní sliznice. Jejich koncentrace v krevní plazmě rostou zejména po příjmu potravy, neboť hlavním stimulem pro jejich sekreci jsou živiny vyskytující se v lumen GIT. Po vazbě na své receptory startují v cílových buňkách následující pochody, jež celou skupinu definují:

1) Stimulace glukózo-dependentní insulinové sekrece

2) Pokles uvolňování glukagonu

3) Inhibice motility GIT

4) Navození pocitu sytostianorexigenní působení

Tato kriteria splňují dva hormony, jež tím tvoří rodinu inkretinů:

1) GLP-1 (glucagon-like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1)

2) GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, starším názvem gastric inhibitory polypeptide)

Aktivní forma GLP-1 vyskytující se v krevní cirkulaci obsahuje 30 či 31 aminokyselin. Místem její tvorby jsou enteroendokrinní L-buňky, jež jsou hojně zastoupeny v distálních partiích GIT – v ileu a colon. Jak již název napovídá, vykazuje glucagon-like peptide 1 určitou podobnost s glukagonem. A vskutku, homologie sekvence aminokyselin obou hormonů činí více jak 50 %, což je podmíněno faktem, že oba hormony sdílejí stejnou prekurzorovou molekuluproglukagon.

Zralá molekula GIP se skládá ze 42 aminokyselin. Jeho struktura je odvozena od ProGIP, jenž je exprimován ve střevních K-buňkách. Tyto jsou lokalizovány převážně v proximálních úsecích GITduodenu a proximálním jejunu. Rozdílná lokalizace obou typů buněk produkujících inkretiny hraje částečně roli v pochodech jejich sekrece.

Z pohledu této podkapitoly je důležitý fakt, že po uvolnění do krevního oběhu se oba inkretiny dostávají k β-buňkám pankreatu, kde se podobně jako glukagon váží na receptory spřažené s Gs-proteiny. Tyto receptory, označované GLP-1R a GIP-R, startují signalizační kaskády, jež ve svém důsledku stimulují tvorbu a sekreci insulinu. Klíčovou roli hraje skutečnost, že jejich účinek je závislý na souběžném působení glukózy. Pokud je glykemie normální či snížená, nárůst insulinové sekrece působením inkretinů se nedostaví. GLP-1 a GIP tedy posilují glukózo-dependentní insulinovou sekreci. Popis mechanismů, jež podmiňují tuto závislost, je nad rámec předkládaného textu a zájemce odkazujeme na odbornou literaturu.

Poločas inkretinů v krevní cirkulaci je velmi krátký, pro GLP-1 se popisuje 1-2 minuty, pro GIP přibližně 7 minut. Za touto rychlou a vysoce efektivní degradací stojí proteolytické štěpení jejich molekul prostřednictvím ubikviterního enzymu dipeptidylpeptidasy-4 (DPP-4, DPP IV), jež odštěpuje N-terminální dvojici aminokyselin. Tato aminopeptidáza je lokalizována na endotelových buňkách i volně v krevní cirkulaci. Vzniklé zkrácené peptidy již neúčinkují jako insulinová sekretagoga.

Klinická korelace:

Existují léky, jež blokují funkci dipeptidylpeptiasy IV (tzv. inhibitory DPP-4: sitagliptin či vildagliptin), čímž se prodlouží životnost v těle produkovaných inkretinů vedoucí ke zvýšení sekrece insulinu. Své uplatnění v klinické praxi si našly i analoga GLP-1 rezistentní k degradaci DPP-4 (např. exenatid a liraglutid). Obě skupiny prodělaly v minulých letech intenzivní rozvoj a staly se jednou z možností v léčbě osob s diabetem 2. typu – hovoříme o tzv. na inkretinech založené léčbě diabetu.

Základní faktory regulující sekreci insulinu jsou shrnuty v tabulce č. 2.

Tabulka 2 – Faktory regulující sekreci insulinu

Signální molekula

Molekulární mechanismus

Ovlivnění sekrece insulinu

Glukóza

ATP-senzitivní K+-kanál

zvýšení sekrece

β-adrenergní agonisté, glukagon

Gs-protein

zvýšení sekrece

GLP-1, GIP

Gs-protein

zvýšení sekrece

Acetylcholin, CCK

Gq-protein

zvýšení sekrece

α2-adrenergní agonisté, somatostatin

Gi-protein

snížení sekrece

Insulin je secernován společně s C-peptidem v ekvimolárním množství

Jak již bylo uvedeno výše, proinsulin se skládá ze tří řetězců: A, B a C, přičemž řetězec C vzájemně spojuje řetězce A a B. Zralý insulin je složen jen z A a B řetězce. Z jedné molekuly proinsulinu tudíž vzniká jedna molekula insulinu (řetězce A a B) a jedna molekula C-peptidu (řetězec C). Proto můžeme říct, že insulin je secernován společně s C-peptidem v ekvimolárním množství.

Tato informace má velký klinický význam. Existují totiž situace, kdy je nutno přesně určit sekreci insulinu. Podobně jako v případě mnoha dalších vyšetření slouží i zde ke stanovení žilní krev. Tady ovšem nastává problém. Přibližně 50 % insulinu, který vstupuje do jater portální žilou, je v játrech odstraněno. Množství insulinu zpracovaného játry je nicméně variabilní, a z vyšetření periferní krve nelze tudíž určit přesné množství produkovaného insulinu. Abychom mohli množství secernovaného insulinu určit s vyšší jistotou, potřebujeme marker, jenž dostatečně přesně odpovídá jeho produkci a zároveň jej játra nevychytávají. A právě C-peptid je v těchto ohledech velmi vhodný. Je totiž produkován v ekvimolárním množství (jeho množství tedy zcela přesně odpovídá množství uvolněného insulinu) a zároveň jeho koncentrace není játry významněji pozměněna.

Receptor pro insulin je umístěn na membránách cílových buněk

Insulinový receptor je heterotetramer skládající se ze dvou α-podjednotek a dvou β-podjednotek. A-podjednotky jsou umístěny extracelulárně, β-podjednotky mají extracelulární, transmembránovou a intracelulární část. Insulin jako polární molekula se váže na extracelulární část receptoru – na α-podjednotky. Vazbou dochází k aktivaci intracelulárních domén β-podjednotek, jež vykazují tyrosinkinasovou aktivitu. Jejich účinek je dvojí: (1) autofosforylace β-podjednotek a (2) následná fosforylace dalších proteinů. Ty se označují jako insulin receptor substrates (IRS) a jejich fosforylace vede k rozeběhnutí intracelulárních signalizačních kaskád, jež mají za následek spuštění metabolických účinků insulinu. Jako příklad si můžeme uvést pochody, jež v buňkách reguluje IRS-1.

IRS-1 přenáší signál na řadu signalizačních systémů – např. proteinfosfatasa-1, PI3K/PKB, SREBP či MAPK. Propojení těchto regulačních molekul s jednotlivými drahami energetického mnetabolismu si můžeme zjednodušeně shrnout takto:

1) Proteinfosfatasy defosforylující řadu regulačních enzymů aktivují např. tvorbu glykogenu (glykogensyntasa), glykolýzu (fosfofruktokinasa 2) nebo konverzi pyruvátu na AcCoA (pyruvátdehydrogenasový komplex), či naopak inhibují degradaci glykogenu (glykogenfosforylasa) či lipolýzu (HSL)

2) PI3K/PKB např. skrze fosforylaci cytoskeletárních proteinů stimulují translokaci GLUT-4 do membrány (a tím i transport glukózy do buněk) či inhibují glukoneogenezi (skrze transkripční faktor FOXO1)

3) SREBPs (sterol regulatory element binding proteins) jsou transkripční faktory regulující de novo syntézu MK (SREBP-1c) a metabolismus cholesterolu (SREBP-2)

Klinická korelace:

Na membránách cílových buněk je u zdravých jedinců mnoho molekul insulinového receptoru „navíc“. Udává se, že pouze 5 % receptorů musí být obsazeno insulinem, aby buňka adekvátně reagovala na stimulaci. Chronická hyperstimulace nadměrnými koncentracemi insulinu vede k down-regulaci insulinových receptorů. Tento fakt nabývá na významu, když si uvědomíme, že down-regulace receptorů pro insulin má za následek snížení insulinové senzitivity (= zvýšení insulinové rezistence). Zvýšená insulinová rezistence je jeden ze základních kamenů patogeneze diabetu 2. typu.

Insulin je na periferii rychle štěpen

Biologický poločas insulinu činí přibližně 4-6 minut. Musí totiž promptně reagovat na změny glykemie a zároveň nepůsobit příliš dlouho, aby nezpůsobil hypoglykemii.

Insulin uvolněný z pankreatu prochází nejdříve játry, která vychytají asi 50 % veškerého endogenního insulinu. Po vazbě na svůj receptor je vzniklý komplex hormon-receptor internalizován a následně dochází k intracelulárnímu degradaci molekul insulinu pomocí různých enzymů (například IDEinsulin degrading enzyme). Další významnou tkání vychytávající (a štěpící) cirkulující insulin jsou ledviny. V ledvinách je insulin filtrován do primární moči v glomerulech a 99 % insulinu je v proximálním tubulu zdejšími buňkami vychytáno a intracelulárně rozloženo. Pouze zlomek celkového množství se dostává v nezměněné podobě do definitivní moči. Ledviny jsou tedy druhou nejvýznamnější tkání degradující endogenní insulin a dokonce první nejdůležitější ve vychytávání exogenního insulinu. Zhodnocení renálních funkcí je proto nutné provést vždy, když nastavujeme dávkování insulinu pacientům s ledvinným onemocněním.

Funkce insulinu odpovídají jeho anabolickým účinkům

Obecně lze o insulinu říci, že (1) se jedná o jediný hormon, který je schopen snižovat glykemii, (2) podporuje syntézu zásobních látek, (3) inhibuje rozklad zásobních látek, (4) stimuluje proteosyntézu, (5) je nezbytný pro normální postnatální růst, (6) působí antiapoptoticky a (7) stimuluje influx kalia do buněk.

Souhrnně lze tedy říci, že insulin je (1) glykemii snižující, (2) anabolický a (3) antikatabolický hormon.

V následujícím textu jsou funkce insulinu popsány ve vztahu k jednotlivým tkáním. Nejvíce jsou insulinem regulovány procesy v játrech, kosterních svalech a tukové tkáni.

Játra slouží jako nárazník postprandiální nálože živin

Játra jsou postavena do cesty portální krvi, a jsou tudíž i vystavena náloži vstřebaných energetických substrátů. Insulin, hlavní anabolický hormon, má za úkol tyto živiny uložit do zásob.

Insulin ovlivňuje metabolismus jater následujícími procesy: (1) stimuluje syntézu glykogenu, (2) inhibuje rozklad glykogenu, (3) stimuluje glykolýzu, (4) inhibuje glukoneogenezi, (5) stimuluje syntézu mastných kyselin, (6) inhibuje lipolýzu, β-oxidaci mastných kyselin a tvorbu ketolátek a konečně (7) stimuluje proteosyntézu.

Glukóza vstupuje do hepatocytu skrze na insulinu nezávislý GLUT-2 přenašeč. Všimněte si tedy, že insulin nestimuluje vstup glukózy do jaterních buněk. Po vstupu je glukóza v cytoplazmě hepatocytu fosforylována glukokinasou za vzniku Glc-6-P, jehož osud může mít několik směrů.

Glc-6-P může vstoupit do syntézy glykogenu, jež je stimulována insulinem. Ten tak činí skrze insulin receptor substrates (IRS) aktivující skupinu enzymů nazývané proteinfosfatasy. Jeden člen této enzymové rodiny defosforyluje regulační enzym syntézy glykogenu – glykogensyntasu, čímž ji aktivuje, a syntéza glykogenu se tak zapíná. Aby nebyl glykogen okamžitě rozkládán, je třeba vypnout jeho degradaci zajišťovanou glykogenfosforylasou. Tento enzym je inaktivní v defosforylovaném stavu. Insulinem aktivované proteinfosfatasy glykogenfosforylasu defosforylují, a tím i vypínají – insulin tak brání rozkladu glykogenu. Jinými slovy insulin aktivací proteinfosfatas defosforyluje jak glykogensyntasu, tak glykogenfosforylasu – důsledkem je stimulace syntézy a inhibice rozkladu glykogenu.

Glc-6-P může ale také pokračovat do glykolýzy. Důležitý regulační enzym reakcí glykolýzy se nazývá fosfofruktokinasa 1 (PFK-1), jejímž nejsilnějším aktivátorem je fruktóza-2,6-bisfosfát (Fru-2,6-BP) produkovaný fosfofruktokinasou 2 (PFK-2). Tato kinasa je stimulována defosforylací, kterou zajišťuje insulin. Ten tedy způsobí skrze zapnutí PFK-2 zvýšení tvorby Fru-2,6-BP, jenž silně aktivuje PFK-1 – následkem je významná akcelerace glykolýzy. Insulin souběžně stimuluje pyruvátdehydrogenasový komplex (PDH), jenž hraje svou roli i v syntéze mastných kyselin (viz níže).

Insulin oslabuje glukoneogenezi skrze inhibici jejího regulačního enzymu – fosfoenolpyruvátkarboxykinasy (PEPCK). Glukoneogenezi dále tlumí zvýšené množství Fru-2,6-BP (viz předchozí odstavec), jež inhibuje fruktózabisfosfatasu 1 (FBPasa-1). Nakonec insulin blokuje i glukóza-6-fosfatasu, což znemožňuje uvolnění molekul glukózy z hepatocytu.

Nadbytek glukózy v hepatocytu vede k syntéze glykogenu, glykolýze, ale také k syntéze mastných kyselin. Dostatek energie způsobený rychle probíhající glykolýzou postupně zpomalí citrátový cyklus a dojde z akumulaci citrátu. Ten vystupuje z mitochondrie a v cytosolu se následně rozkládá se na AcCoA a oxaloacetát. AcCoA slouží jako substrát regulačního enzymu syntézy mastných kyselin acetyl-koenzym A karboxylasy (ACC). Výsledkem syntézy mastných kyseliny je acyl-CoA. AcCoA karboxylasa je stimulována (1) insulinem (defosforylace), (2) citrátem a (3) nedostatkem acyl-CoA. Acyl-CoA tedy vystupuje jako zpětnovazebný inhibitor své vlastní syntézy. Insulin dále posiluje export nasyntetizovaných TAG z hepatocytů do periferních tkání (tvorba VLDL) a naopak oslabuje lipolýzu skrze inhibici hormon senzitivní lipasy (HSL) v tukové tkáni. Tento zásah snižuje uvolnění mastných kyselin ze zásob, a ty tak nezatěžují hepatocyty.

Tím, že insulin stimuluje syntézu mastných kyselin, zároveň inhibuje jejich β-oxidaci. AcCoA-karboxylasa totiž produkuje malonyl-CoA, jenž blokuje karnitin-acyl transferasu I (CAT I). Díky tomu nedochází k přenosu mastných kyselin do matrix mitochondrie, a β-oxidace tak postrádá své substráty. Na β-oxidaci je regulačně přímo napojena též ketogeneze, jež je tudíž také inhibována. Už bazální sekrece insulinu brání nadměrné lipolýze a tvorbě ketolátek – tento stav je porušen při absolutním nedostatku insulinu u osob s diabetem 1. typu.

Insulin dále podporuje tvorbu proteinů v játrech a naopak zabraňuje využití aminokyselin k syntéze glukózy, neboť glukoneogeneze je zastavena. Aminokyseliny však mohou být použity jako substráty pro tvorbu mastných kyselin.

Svaly jsou důležité pro akutní snížení glykemie

Svaly využívají jako zdroj AcCoA zejména mastné kyseliny. Vychytávání glukózy je nízké, protože jejich cytoplasmatická membrána je pro glukózu velmi málo propustná (pokud není vyplaven insulin). Svalům tak vlastně nezbývá nic jiného než zpracovávat mastné kyseliny.

Situace je však poněkud odlišná v případě, kdy se zvyšuje hladina insulinu (tedy hlavně po jídle). Svalové buňky totiž na svou membránu po stimulaci insulinem vystavují GLUT-4 transportéry, jež výrazně podpoří propustnost jejich membrány pro glukózu. Insulin tedy značně zvyšuje vychytávání glukózy ve svalech. Ty glukózu spotřebují pro výrobu ATP, je-li to potřeba. Pokud však svaly v danou chvíli nepracují, je přebytek glukózy přeměněn na svalový glykogen. Syntézu glykogenu, stejně jako v játrech, i zde insulin stimuluje.

Insulin tedy ve svalech zvyšuje vychytávání glukózy, její ukládání do glykogenu i glykolýzu. Dále stimuluje proteosyntézu a inhibuje proteolýzu.

Svaly obecně jsou pro insulin významnou cílovou tkání. Svalové buňky totiž, na rozdíl od hepatocytů, mohou razantně zvýšit vychytávání glukózy po stimulaci insulinem. Ten v nich zvyšuje vystavení GLUT-4, což se v játrech neděje. Jedním z hlavních defektů metabolismu, který podmiňuje diabetes mellitus 2. typu, je tzv. insulinová rezistence – neboli snížená insulinová senzitivita. Insulinová senzitivita je definována jako koncentrace insulinu potřebná k vyvolání 50 % maximálního účinku insulinu na transport glukózy do buněk. A zde vyvstává důležitost svalové tkáně. Protože játra mají vychytávání glukózy insulinem zvýšeno minimálně, jsou svaly pro určení insulinové senzitivity velmi důležité. Ukazuje se navíc, že cvičení (svalová aktivita) zvyšuje insulinovou senzitivitu, což se využívá v léčbě diabetu 2. typu.

Tuková tkáň ukládá glukózu do energeticky nejhutnější zásoby

Podobně jako svalová tkáň, i tuková tkáň stupňuje svoji roli v metabolismu glukózy, pokud ji k tomu vyzve insulin. Ten zvyšuje prostupnost membrány adipocytů pro glukózu stejně jako ve svalu – vystavením GLUT-4, díky nimž mohou tukové buňky vychytávat glukózu. Na rozdíl od svalů a jater zde glukóza není preferenčně uložena do glykogenu, ale je přeměněna a uložena ve formě mastných kyselin a TAG.

Syntézu mastných kyselin reguluje AcCoA-karboxylasa, kterou insulin aktivuje (defosforylací). Glukóza je nejdříve štěpena v glykolýze na pyruvát, jenž je následně dekarboxylován na AcCoA. Ten je přímým prekurzorem tvorby mastných kyselin, jež jsou závěrem esterifikovány na triacylglyceroly a uloženy do zásob.

Insulin dále stimuluje vystavení lipoproteinové lipasy (LPL) na endotelových buňkách v tukové tkáni. Tato lipasa poskytuje adipocytům další mastné kyseliny, jež je možno reesterifikovat a uložit ve formě triacylglycerolů. Insulin naopak inhibuje činnost hormon senzitivní lipasy (HSL), jejíž úlohou je degradace TAG. Tento proces ale není žádoucí – působil by proti tomu, oč se insulin snaží – uložit živiny do zásob.

Antiapoptotický a proproliferační efekt insulinu má významné klinické konsekvence

Insulin vykazuje antiapoptotické a proproliferační působení v mnoha tkáních lidského těla. Toto znamená, že insulinová signalizace stimuluje buňky spíše k přežití, či dokonce množení než k programované smrti. Význam těchto procesů je dokumentován řadou studií, jež popsaly, že osoby s diabetem 2. typu vykazující chronicky zvýšené hladiny insulinu mají zvýšené riziko nádorových onemocnění.

Vliv insulinu na hladinu draslíku je využíván v každodenní klinické praxi

Insulin způsobuje přesun draselných iontů do buněk. Příjem jídla je povětšinou spojen i s příjmem draslíku, a postprandiální sekrece insulinu tedy představuje preventivní mechanismus zabraňující vzniku hyperkalemie po jídle. Ukázalo se však, že hladina insulinu může být zvýšena pouhou infuzí draslíku. Ač je tedy insulin považován za hormon regulující zejména energetický metabolismus, jeho vliv na hladinu draslíku je významný.

Jeden z mechanismů stojících za insulinem podmíněným influxem kalia do buněk představuje aktivace Na+/K+-pumpy. Tento přenašeč transportuje 2 ionty draslíku do buňky za 3 ionty sodíku z buňky. Insulin několika procesy zvyšuje aktivity této pumpy: (1) přímo aktivuje Na+/K+-pumpu (defosforylací), (2) zvyšuje její senzitivitu vůči intracelulárnímu sodíku, (3) zvyšuje genovou expresi pumpy, či (4) vystavuje pumpu na cytoplasmatickou membránu (stejný princip jako v případě GLUT-4).

Hyperkalemie sama o sobě je život ohrožující stav a vyžaduje rychlý zásah vedoucí k přesunu K+ do buňky. Možností, jak tohoto docílit, se nabízí řada – jednou z nich je i infuze insulinu. Účinek nastává přibližně za 10 minut od podání a přetrvává několik hodin. Je samozřejmě souběžně nutno sledovat hladinu glukózy v krvi, aby se pacientovi nerozvinula hypoglykemie.

Základní vyšetření vztahu insulinu k metabolismu se nazývá orální glukózový toleranční test

U mnoha osob si přejeme znát schopnost jejich B-buněk reagovat na zvýšení glykemie, respektive jaká je jejich funkční kapacita při sacharidové zátěži. Základní screeningové vyšetření, jež je na tyto otázky schopno s minimální zátěží a rizikem pro pacienty poskytnout odpověď, se nazývá orální glukózový toleranční test (OGTT). Jeho princip je prostý. Vyšetřované osobě, jež přijde nalačno, podáme roztok obsahující přesně 75 g čisté glukózy (celkový objem není standardizován, většinou činí 300-400 ml). Souběžně sledujeme, jak se v odpovědi na tuto zátěž mění glykemie. Většinou se provádí dva odběry: (1) těsně před podáním glukózového roztoku – odpovídá glykemii nalačno a (2) dvě hodiny po podání roztoku – zde by se glykemie měla navrátit k normálním hodnotám. Základní nálezy, jež můžeme tímto vyšetřením zjistit jsou:

1) Vyloučení diabetes mellitus – fyziologický nález

2) Hraniční glykemie nalačno (IFG – impaired fasting glucose)

3) Porušená glukózová tolerance (IGT – impaired glucose tolerance)

4) Diabetes mellitus

Parametry jednotlivých nálezů zachycuje tabulka č. 3 a obrázek.

Tabulka 3 – Diagnostická kriteria možných výsledků orálního glukózového tolerančního testu

Výsledek vyšetření

Glykemie žilní krve nalačno

Glykemie žilní krve dvě hodiny po zátěži

Vyloučení diabetes mellitus

< 5,6 mmol/l

< 7,8 mmol/l

Hraniční glykemie nalačno

≥ 5,6 a < 7,0 mmol/l

—–

Porušená glukózová tolerance

—–

≥ 7,8 a < 11,1 mmol/l

Diabetes mellitus

≥ 7,0 mmol/l

 ≥ 11,1 mmol/l

_

Glukagon

Glukagon působí především na játra

V α-buňkách pankreatu se tvoří peptidový hormon glukagon, jenž vykazuje v mnoha ohledech antagonistické působení vůči insulinu. Řadí se proto mezi tzv. kontraregulační (nebo též kontrainsulární) hormony. Obecnou funkcí kontraregulačních hormonů je zvyšovat glykemii.

Sekreci glukagonu reguluje celá řada faktorů

Glukagon přestavuje druhou obranu organismu proti hypoglykemii. Prvním protektivním mechanismem je samotné snížení sekrece insulinu (při glykemii kolem 4,5 mmol/l). Pokud toto nestačí, nastupuje potentní kontraregulační hormon glukagon (při glykemii cca 3,9 mmol/l). Pokles glykemie je tedy velmi silný faktor, jenž zvyšuje sekreci glukagonu.

Z dalších vlivů na sekreci glukagonu můžeme zmínit i negativní účinek insulinu, který ji snižuje. Tomu odpovídá i morfologické uspořádání ostrůvku. V centru jsou situovány β-buňky produkující insulin. Okraje ostrůvku jsou naopak tvořeny převážně α-buňkami, jež syntetizují glukagon. Krevní zásobení je uspořádáno tak, že krev nejprve protéká centrem (β-buňky) a pak skrze okrajové části (α-buňky). Tento miniaturní portální systém umožňuje, aby β-buňky zjistily, jaká je glykemie v systémové krvi, a podle toho upravily sekreci insulinu. Insulin se dostává do krve a první tkání, jež je vystavena jeho působení, jsou α-buňky, kde inhibuje sekreci glukagonu. Tento mechanismus je pravděpodobně zodpovědný za patologicky zvýšené hladiny glukagonu u pacientů s diabetem 1. typu (kteří mají insulinu málo).

Sekreci glukagonu zvyšují některé aminokyseliny. Pacienti s diabetem (mající vysoké hladiny glukagonu) mají výrazně zrychlenou glukoneogenezi, která spotřebovává různé substráty, mezi jinými též hlavní glukogenní aminokyseliny (alanin, glycin, prolin).

Sekrece glukagonu je zvýšena též působením noradrenalinu a adrenalinu. Toto souvisí s reakcí organismu při hypoglykemii, jež velmi významně postihuje mozek. V hypotalamu se totiž vyskytují neurony monitorující hladinu glukózy v krvi. Při jejím významném snížení vysílají tyto buňky signály stimulující sympatikus, jehož aktivace vede za těchto podmínek ke dvěma důležitým procesům: (1) uvolnění adrenalinu ze dřeně nadledvin, (2) uvolnění noradrenalinu z nervových zakončení v pankreatu. Výsledkem je: (1) inhibice sekrece insulinu (viz výše) a (2) zvýšená sekrece glukagonu. Proto jsou adrenalin a noradrenalin označovány jako třetí obranná linie proti hypoglykemii.

Regulaci sekrece glukagonu shrnuje tabulka č. 4:

Tabulka 4 – Faktory modulující uvolňování glukagonu

Faktor

Vliv na sekreci

Pravděpodobný celulární mechanismus

Pokles glykemie

zvyšuje

depolarizace membrány α-buňky

Aminokyseliny

zvyšují

—-

Adrenalin, noradrenalin

zvyšují

receptory spřažené s G-proteiny

Acetylcholin

zvyšuje

receptor spřažený s G-proteinem

Mastné kyseliny

zvyšují

—-

Insulin

snižuje

potenciace hyperpolarizace α-buňky

Somatostatin

snižuje

receptor spřažený s G-proteinem

GLP-1

snižuje

receptor spřažený s G-proteinem

Glukagon stimuluje v játrech i ostatních tkáních procesy zvyšující glykemii

Hladinu glukózy v krvi ovlivňuje její příjem v potravě (exogenní glukóza), tvorba v metabolismu (endogenní glukóza) a také její spotřeba. Hlavní zdroje endogenní glukózy jsou dva: (1) glykogenolýza v játrech a (2) glukoneogeneze. Za procesy relativně zvyšující glykemii lze označit ty, které snižují spotřebu glukózy v metabolismu: (1) preferenční užití mastných kyselin a (2) tvorba a utilizace ketolátek. Všechny uvedené procesy glukagon napříč organismem stimuluje. Hlavní cílovou tkání glukagonu jsou ale játra, neboť ty jsou nejdůležitějším producentem endogenní glukózy.

Glukagon působí přes receptor spřažený s Gs-proteinem. Ten stimuluje adenylátcyklasu, jež zvyšuje intracelulární tvorbu, a tím i hladinu cAMP. Tento druhý posel následně stimuluje proteinkinasu A (PKA) přenášející fosfát z molekul ATP na proteiny. Glukagon tedy na rozdíl od insulinu stimuluje spíše fosforylace intracelulárních bílkovin.

Glukagon vykazuje na enzymy metabolismu glykogenu opačný účinek než insulin

Metabolismus glykogenu v játrech je regulován aktivitou glykogenfosforylasy (rozkládá glykogen) a glykogensyntasy (syntetizuje glykogen). Glukagon stimuluje fosforylasu a inhibuje syntasu – důsledkem je rozklad glykogenu a tvorba Glc-1-P. Pro zvýšení glykemie je však potřeba ještě umožnit molekulám glukózy uvolnění z buněk. Glc-1-P je tedy izomerován na Glc-6-P, jenž je následně defosforylován pomocí Glc-6-fosfatasy. Expresi tohoto klíčového regulačního enzymu glukagon zvyšuje.

Glukagon výrazně stimuluje jaterní glukoneogenezi a obstarává i její substráty

Glukoneogeneze v játrech může vycházet z několika prekurzorů: aminokyselin (např. alanin v rámci glukózo-alaninového cyklu), laktátu (v rámci Coriho cyklu) či glycerolu. Glukagon stimuluje regulační enzym glukoneogeneze – fosfoenolpyruvátkarboxykinasu (PEPCK). Dále blokuje fosfofruktokinasu 2 a stimuluje fruktóza-2,6-bisfosfatasu, čímž snižuje koncentraci Fru-2,6-BP, jenž silně stimuluje glykolýzu a inhibuje glukoneogenezi. Tím, že je množství tohoto intermediátu sníženo, dosahuje glukagon posílení glukoneogeneze a snížení glykolýzy. Posledním krokem je opět defosforylace Glc-6-P pomocí Glc-6-fosfatasy.

Glukagon svou aktivitou poskytuje hepatocytům jak substráty glukoneogeneze (aminokyseliny a glycerol), tak i hlavní zdroj ATP pro tento vysoce energeticky náročný proces – mastné kyseliny. Snížení poměru insulin/glukagon vyústí v periferních tkáních v akceleraci proteolýzy a glukagon současně zvyšuje vychytávání aminokyselin v hepatocytech. V metabolismu lipidů účinkuje glukagon ve smyslu posílení lipolýzy v tukové tkáni prostřednictvím aktivace hormon senzitivní lipasy (HSL). Tímto zvyšuje dostupnost glycerolu a mastných kyselin. Glycerol je použit jako substrát glukoneogeneze, mastné kyseliny slouží jako zdroj energie, které de novo syntéza glukózy vyžaduje značné množství (např. v procesu glukoneogeneze od laktátu po glukózu se spotřebuje šest molekul ATP).

Glukagon stimuluje lipolýzu v tukové tkáni

Jak již bylo uvedeno v předchozím odstavci, působení glukagonu vede k aktivaci HSL. Tím se zvyšuje lipolýza, a tak stoupá koncentrace volných mastných kyselin a glycerolu v krevní plazmě. Mastné kyseliny (buď přímo či po přeměně na ketolátky) jsou většinou tkání užívány jako preferenční energetický substrát (Randelův cyklus). Glycerol se uplatňuje jako substrát pro glukoneogenezi.

Ketogeneze v játrech je významná pro zásobování těla energetickými substráty

Ketolátky slouží během hladovění pro většinu tkání jako alternativní energetický substrát. I buňky CNS mají při dlouhodobém hladovění schopnost si přivyknout na jejich utilizaci a částečně skrze ně krýt své energetické nároky. Výjimku tvoří játra postrádající enzymatickou výbavu k využití ketolátek, a erytrocyty, které neobsahují mitochondrie.

Tvorba ketolátek začínající od molekuly AcCoA je lokalizována výhradně do jaterních buněk. Nejbohatší zdroj AcCoA představují lipolýzou uvolněné mastné kyseliny. Princip ketogeneze je jednoduchý: tři molekuly AcCoA kondenzují za vzniku HMG-CoA, finální reakci katalyzuje enzym HMG-CoA syntasa. HMG-CoA se následně rozkládá a vzniká první ketolátka – acetoacetát (blíže viz Podkapitola 2/11).

Jak do regulace ketogeneze zasahuje hormon glukagon? Glukagon zaprvé stimuluje HSL, jež zajišťuje dodávku mastných kyselin do hepatocytů. Na úrovni hepatocytu zablokuje glukagon AcCoA-karboxylasu, čímž dochází k poklesu koncentrace jejího produktu – malonyl-CoA. Tato molekula blokuje karnitin-acyl transferasu I (CAT I). Pokud se koncentrace malonyl-CoA sníží, pak je CAT I desinhibována a do mitochondrie vstupují mastné kyseliny. Reakce β-oxidace tak dostávají značné množství substrátu a běží na plné obrátky. Produktem β-oxidace je AcCoA, jenž může vstoupit do Krebsova cyklu, kde reaguje s OAA za vzniku citrátu. Nicméně v době, kdy hepatocyt pilně produkuje v glukoneogenezi glukózu, se OAA nedostává – jedná se totiž o její významný substrát. Nedostatek OAA nastoluje situaci, kdy AcCoA s ním nemůže reagovat, a ten se tak akumuluje. Nahromaděný AcCoA vede k nastartování ketogeneze, jež je navíc stimulována glukagonem podmíněnou aktivací HMG-CoA syntasy.

_

Energetický metabolismus je regulován vzájemným poměrem insulinu a glukagonu

Přestože by předcházející text mohl vyvolávat dojem, že v těle fyziologicky existují pouze dva stavy, tj. v krvi je jen insulin, nebo jen glukagon, nic nemůže být vzdálenější pravdě.

Ve skutečnosti se metabolismus reguluje prostřednitvím vzájemného poměru těchto dvou významných hormonů. Za fyziologických podmínek je koncentrace insulinu vždy vyšší než koncentrace jeho partnera, a to i v době, kdy v těle převládají účinky glukagonu. Po vydatném jídle, kdy působí převážně insulin, je poměr insulin:glukagon asi 60-70:1 ve prospěch insulinu. Naopak v době, kdy jsou v těle patrné silné účinky glukagonu, vykazuje poměr insulin:glukagon hodnotu asi 3:1, opět ve prospěch insulinu.

_

Somatostatin

Somatostatin je hormon pankreatu produkovaný i v hypotalamu

Somatostatin řadící se do skupiny peptidových hormonů je produkován v δ-buňkách pankreatu, D-buňkách enteroendokrinního systému i v hypotalamu.

Jeho tvorba v hypotalamických jádrech je spojena s regulací osy hypotalamus-hypofýza. Uvolněný somatostatin se dostává hypofyzárním portálním systémem k buňkám adenohypofýzy, jež tvoří růstový hormon, neboli somatotropin. Somatostatin zde skrze svůj receptor spřažený s Gi-proteinem působí jako inhibiting hormone (starším názvem statin). Jeho název je tedy odvozen od názvu regulovaného hormonu (somatotropin) a typu účinku (statin). Ve studiích bylo dále popsáno, že somatostatin inhibuje sekreci celé řady dalších hormonů, insulin nevyjímaje. Tato zjištění se uplatňují v léčbě některých nádorových onemocnění např. akromegalie (hypersekrece růstového hormonu), insulinomů (nádory produkující insulin) i karcinoidů (nádory uvolňující serotonin). V současné klinické praxi se používá syntetický analog somatostatinuocreotid.

V pankreatu je somatostatin uvolňován do krve obvykle až ve chvíli, kdy v ní je insulin, a tak v danou chvíli sekreci insulinu již přímo pravděpodobně významně ovlivnit nemůže. Fyziologická funkce pankreatického somatostatinu proto zůstává nejasná.

Autoři podkapitoly: Petra Lavríková a Josef Fontana

cc-by-sa