4. Játra a biotransformace xenobiotik

Náplň podkapitoly:

1. Funkční morfologie jater
2. Funkce jater
3. Laboratorní vyšetření funkce jater
4. Biotransformace xenobiotik

_

Funkční morfologie jater

Játra jsou po kůži největším orgánem v těle. Hmotnost jater, po kůži největšího orgánu v lidském těle, se pohybuje průměrně okolo 1,5 kg. Játra se skládají ze čtyřech laloků rozdělených na lalůčky (lobuly), které jsou obklopeny žilami a tepnami. Větve portální žíly a jaterní tepny uvnitř laloků přivádějí živiny a okysličenou krev do sinusoidů obklopených hepatocyty. Vývojově představují játra epiteliální výchlipku střeva smíšenou s mezenchymem. Kolem jater nalezneme fibrózní vazivové pouzdro – capsula Glissoni.

Parenchym je tvořen hepatocyty, jaterními epitelovými buňkami uspořádanými do trámců. Na řezu vypadá toto uspořádání jako pruhy buněk. U dospělého člověka trámce tvoří jedna řada buněk, u dětí do přibližně šesti let dvě řady. Mezi trámci probíhají venózní sinusoidy. Jaterní sinusoidy se skládají z fenestrovaných endotelových buněk, u nichž se nevytvořila lamina basalis. Důležitá součást sinusoid, tzv. Kupfferovy buňky, se nacházejí na luminálním povrchu endotelových buněk. Jedná se o buňky mononukleárního fagocytárního systému (typické makrofágy). Štěrbinu mezi endotelem krevních sinusoid a hepatocyty nazýváme Disseho prostor. Zde probíhá výměna látek mezi krví a hepatocyty. V tomto prostoru se nacházejí hvězdicovité Itovy buňky skladující tuky a schopné střádat vitamin A. V patologických procesech však diferencují na myofibroblasty a syntetizují kolagen. Produkují tak vazivovou jizevnatou tkáň, která nahrazuje hepatocyty, tím dochází k fibróze. Ta může progredovat v jaterní cirhózu.

V játrech tedy nacházíme tyto buňky: jaterní hvězdicovité buňky (Itovy buňky), sinusoidální endoteliální buňky, makrofágy (Kupfferovy buňky), epitel žlučových kanálků (jednovrstevný kubický až cylindrický),
 vazivové buňky pouzdra, trabekul a interlobulárního vaziva a hepatocyty.

Hepatocyty

Hepatocyty, velké buňky s centrálně uloženým jádrem, tvoří 80 % všech jaterních buněk. V cytoplazmě najdeme velký počet mitochondrií, bohatě zastoupené endoplazmatické retikulum (hladké i drsné), velké množství glykogenu, tukové kapénky, lyzosomy, velké množství peroxisomů či četné Golgiho komplexy. Oba volné povrchy hepatocytů mají četné mikroklky. Mezi hepatocyty probíhají mezibuněčné žlučové kapiláry mířící opačným směrem než krev (od centra k periferii) a spojující se v interlobulární vývody. Terminální vývody nazývané Heringovy kanálky již mají vlastní epitel (jednovrstevný plochý až kubický).

Funkční jednotky jaterního parenchymu

Existuje několik možností, jak popsat strukturu jater a lépe tak porozumět jejich funkci. Zaměříme se na tři funkčně-strukturální jednotky – jaterní lalůček, portální lobulus a jaterní acinus.

jaterni acinus a portalni lalucek CZ-01

Jaterní lalůček

Jaterní lalůček, klasická strukturální jednotka, popisuje stavbu jaterního parenchymu dle distribuce větví portální žíly a jaterních arterií uvnitř jater. Jaterní lalůček je tvořen polygonální masou tkáně, ohraničuje jej velmi tenká vrstvička kolagenního vaziva. V tomto vazivu probíhá tzv. portální triáda. Jedná se o tři struktury: venula z v. portae, arteriola z a. hepatica a žlučový kanálek. Jaterní lalůček obsahuje 3-6 portálních triád.

Samotný jaterní lalůček sestává z anastomozujících trámců hepatocytů, které oddělují jaterní sinusoidy. Hepatocyty, uspořádané radiálně, směřují od periferie do centra jaterního lalůčku. Právě v tomto centru se nachází vena centralis, jež odvádí krev do vv. hepaticae.

jatra lobulus CZ-01

Portální lalůček

Portální lalůček (lobulus venae interlobularis) je část jaterního parenchymu zásobená jednou interlobulární žílou a jejími cirkumlobulárními žilami – má vrcholy ve třech venae centrales a jeho středem je portální trias (vykazuje tedy tvar trojúhelníku). Můžeme se na něj dívat i z pohledu exokrinní funkce jater – tvorby žluči. Pak představuje oblast, odkud odtéká žluč do žlučovodu portální triády.

Jaterní (portální) acinus

Jaterní acinus má tvar oválu a je nejmenší funkční jednotkou jaterního parenchymu. Právě on nejlépe odráží vztah mezi krevní perfúzí, metabolickou aktivitou jater a patologickými procesy. Krátkou osu acinu tvoří spojnice sousedních portálních triád, dlouhá osa probíhá mezi dvěma sousedními centrálními vénami. Analogicky si ho můžeme představit jako dva trojúhelníky, vzájemně se dotýkající svými základnami, jejichž vrcholem jsou dvě venae centrales. Základnami pak probíhá cirkumlobulární žíla a arterie, které zásobují sinusoidy jaterního acinu.

Podle vzdálenosti od cirkumlobulární žíly a arterie (a tudíž dle kvality zásobení buněk) můžeme jaterní acinus rozdělit na tři distribuční zóny, eliptické útvary obklopující krátkou osu acinu:

1) Zóna Iosa (střed) jaterního acinu, nejblíže cirkumlobulární žíle a arteriinejvyšší zásobení kyslíkem a živinami, nejvíce vystaveny látkám v krvi. Převládá zde oxidativní metabolismus – např. glukoneogeneze či proteosyntéza

2) Zóna II – dále od středu jaterního acinu – nižší zásobení kyslíkem a živinami

3) Zóna III – nejblíže k vena centralisnejnižší zásobení kyslíkem a živinami. Zde převažují redukční procesy – např. detoxikace

Toto dělení má také význam pro popis patologických stavů – selektivní poškození hepatocytů různými procesy.

Acinus zony

Na základě výše popsaných dělení můžeme hepatocyty rozdělit na periportální a perivenózní.

Periportální hepatocyty jsou jako první exponovány krvi z portální žíly a arteria hepatica. Mají vynikající zásobení kyslíkem (↑ pO2) i živinami, obsahují více mitochondrií a méně hladkého ER. Proto v nich převažuje oxidativní metabolismus. Jejich typickými drahami jsou Krebsův cyklus, dýchací řetězec, aerobní fosforylace, β-oxidace, glukoneogeneze, proteosyntéza. Detoxikace amoniaku v nich probíhá cestou syntézy urey.

Perivenózní hepatocyty jsou vystaveny krvi chudé na kyslík (nižší pO2) i živiny. Převažují v nich redukční reakce. Jejich typickými drahami jsou glykolýza, syntéza lipidů, biotransformace xenobiotik (hladké ER). Detoxikace amoniaku v nich probíhá cestou syntézy glutaminu.

Kapitola 07 - 07-01 (2)

_

Funkce jater

Hepatocyty mají zcela výjimečné postavení v intermediárním metabolismu. Hrají zásadní roli při udržení stálosti vnitřního prostředí (homeostázy), při vzájemné přeměně živin, při regulaci skladování a uvolňování energie, při modifikaci hormonů a vitaminů či při detoxikaci škodlivých látek (biotransformace xenobiotik). Játra mají také sekreční úlohutvoří žluč nezbytnou pro efektivní trávení lipidů a současně umožňující vylučování mnoha látek z těla. Játra jsou i orgánem důležitým pro imunitní procesy (např. syntéza reaktantů akutní fáze, Kuppferovy buňky) a endokrinním orgánem – produkují např. erytropoetin  (10 %, zbylé množství se tvoří v ledvinách), kalcidiol, insulin-like growth factors somatomediny. Uvedený výčet funkcí demonstruje, že játra jsou pro život naprosto nezbytná – závažné jaterní předznamenává smrt.

Dříve než si přiblížíme jednotlivé funkce jater, položme si klíčovou otázku: Jak játra získávají energii?

Mnoho funkcí jater je totiž vysoce energeticky náročných. Hepatocyty se proto při získávání energie soustředí především na proces aerobní fosforylace. Játra spotřebovávají 20-30 % veškerého kyslíku a 90 % z něj použijí k tvorbě makroergních fosfátů. Za normálních podmínek získávají játra většinu energie z β-oxidace mastných kyselin a degradace aminokyselin.

Metabolismus sacharidů

Pro organismus je životně důležité udržovat hladinu krevní glukózy ve fyziologickém rozmezí 3,3-5,6 mmol/l. Jednou z nejdůležitějších funkcí jater je krátkodobá (hodiny) i dlouhodobá (dny, týdny) regulace glykémie – tzv. glukostatická funkce jater. V hepatocytech probíhá řada metabolických drah, které jsou „zapínány“ a „vypínány“ v závislosti na tom, jestli glykémie stoupá či klesá. Toto zapínání a vypínání řídí převážně hormony (produkované například endokrinním pankreatem či nadledvinami). Jaterní glykogen slouží jako „pufr” umožňující játrům rychle reagovat na výkyvy glykémie. Zcela klíčový význam má fakt, že hepatocyty obsahují enzym glukóza-6-fosfatázu (odštěpuje fosfát z glukóza-6-P), díky němuž dovedou uvolnit „čistou” glukózu do krevního oběhu. Játra jsou součástí dvou významných meziorgánových propojení metabolických drah – Coriho cyklu a glukózo-alaninového cyklu.

Glukozo-alaninovy cyklus-01-01

Nyní si uvedeme několik metabolických situací a reakci jater na ně:

1) Vysoká hladina glukózy v portální krvi po jídle vede ke spuštění syntézy glykogenu v játrech – hepatocyty vychytávají glukózu a tvoří z ní glykogen. Při vysokém nadbytku glukózy (a nasycení zásob glykogenu) dochází k přeměně glukózy na mastné kyseliny a následně na TAG.

2) Po přerušení příjmu potravy, při lačnění, když začne klesat glykémie, dochází nejprve k rozkladu glykogenu (glykogenolýza) a následnému uvolnění glukózy do krve.

3) Pokud organismus lační po mnoho hodin a zásoby glykogenu se ztenčují, nezačnou játra vychytávat glukózu z krve pro vlastní potřebu, ale naopak zahájí proces tvorby glukózy z necukerných substrátů (laktát, glukogenní aminokyseliny, glycerol) – glukoneogenezi.

Kapitola 09 - 07-03

Cytoplazmatická membrána hepatocytu je pro glukózu dobře prostupná (přestup nevyžaduje inzulin). Po vstupu do hepatocytu je glukóza fosforylována na glukóza-6-P enzymem glukokinázou (KM ~ 10 mmol/l, nezávislá na koncentraci glukóza-6-P). Glukóza-6-P pak vstupuje do některé ze svých metabolických drah. Kromě výše uvedených procesů se může glukóza-6-P použít také k tvorbě derivátů sacharidů (aminocukry, uronové kyseliny) či v pentózovém cyklu.

V játrech dále probíhá přeměna jiných sacharidů na glukózu, metabolismus fruktózy a galaktózy, syntéza aminocukrů a uronových kyselin či degradace hormonů regulujících energetický metabolismus – např. inzulinu a glukagonu.

Metabolismus lipidů

Játra slouží jako centrální orgán pro hospodaření s lipidy. Některé dráhy metabolismu lipidů jsou v játrech unikátní (tvorba ketolátek), mnoho drah probíhá i jinde, v játrech jsou ale kvantitativně nejvýznamnější. Játra sehrávají v lipidovém metabolismu hned několikerou roli:

Oxidace mastných kyselin a tvorba ketolátek

Hepatocyty vykazují extrémní aktivitu při oxidaci mastných kyselin za účelem produkce energie. Například při hladovění oxidují daleko více mastných kyselin, než by vyžadovaly k produkci energie pro vlastní potřebu, syntetizují ketolátky (ketogeneze), které uvolňují do oběhu pro ostatní tkáně (ketolátky se utilizují pouze extrahepatálně). Současně játra využívají i druhou složku triacylglycerolů – glycerol. V procesu glukoneogeneze z něj mohou tvořit glukózu.

Tvorba mastných kyselin a triacylglycerolů

V hepatocytech probíhá velmi intenzivní tvorba mastných kyselin a TAG. Játra jsou hlavním místem konverze glukózy (pocházející z nadbytečného přísunu sacharidů) přes pyruvát a AcCoA na mastné kyseliny a TAG. Ty jsou dále exportovány prostřednictvím VLDL a uloženy v tukové tkáni. Část mastných kyselin se využívá pro syntézu fosfolipidů.

Metabolismus lipoproteinů

Hepatocyty mají klíčové postavení v metabolismu lipoproteinů. Syntetizují VLDL i část HDL. Konvertují IDL na LDL. Degradují chylomikronové zbytky, HDL i část LDL.

Metabolismus a vylučování cholesterolu a fosfolipidů

Hepatocyty jsou významným místem syntézy cholesterolu a fosfolipidů. Část z nich se stane součástí lipoproteinů a je transportována do extrahepatálních tkání, část je vyloučena do žluči (cholesterol též ve formě žlučových kyselin).

Na hladkém endoplazmatickém retikulu hepatocytů se přebytek cholesterolu přeměňuje na žlučové kyseliny pomocí hydroxylačních enzymů za spoluúčasti O2, NADPH a cytochromu P450. Blíže o tom pojednáme dále v textu.

Metabolismus proteinů a aminokyselin

Nyní se zaměříme na nejdůležitější procesy metabolismu proteinů a aminokyselin probíhající v játrech:

Metabolismus aminokyselin
1) Deaminace a transaminace aminokyselin s následnou konverzí uhlíkového skeletu na glukózu či lipidy

Játra kontrolují hladinu aminokyselin v plazmě. Aminokyseliny přicházejí do jater jako produkty trávení bílkovin nebo z degradace tělesných proteinů. V hepatocytech aminokyseliny podstupují specifické reakce – např. deaminace (odstranění aminoskupiny), dekarboxylace (odstranění -COOH skupiny) či transaminace (výměna aminoskupiny s α-ketokyselinou).

Typický příklad transaminační reakce skýtá reakce alaninu (Ala) a α-ketoglutarátu za vzniku pyruvátu a glutamátu (Glu), katalyzovaná enzymem alaninaminotransferázou (ALT). Další transaminační reakci představuje reakce aspartátu (Asp) a α-ketoglutarátu za vzniku oxalacetátu a glutamátu za katalýzy aspartátaminotransferázou (AST). Oba zmíněné enzymy ALT i AST bývají užívány jako diagnostické markery poškození jaterních buněk.

Jednotlivé aminokyseliny jsou degradovány unikátními katabolickými drahami, ale jejich uhlíkaté kostry se přeměňují na některou ze sedmi sloučenin: pyruvát, acetyl-CoA, acetoacetyl-CoA, α-ketoglutarát, sukcinyl-CoA, fumarát a oxalacetát. Ty se dále mohou přeměnit na sacharidy či lipidy.

2) Syntéza neesenciálních aminokyselin

V lidském těle nemůžeme syntetizovat esenciální aminokyseliny – Phe, Trp, Val, Leu, Ile, Met, Thr a Lys. Ostatní aminokyseliny řadíme mezi neesenciální aminokyseliny a mnoho z nich se tvoří v játrech.

Detoxikace amoniaku a jeho odstraňování z těla

Při metabolismu aminokyselin se uvolňuje určité množství pro organismus (zvláště pro CNS) toxického amoniaku, jehož hlavním zdrojem je deaminace aminokyselin. Část amoniaku pochází i z hydrolýzy glutaminu na amoniak a glutamát. Detoxikaci amoniaku zajišťuje syntéza močoviny (močovinový cyklus) či tvorba glutaminu.

Kapitola 07 - 07-01 (2)

Syntéza většiny plazmatických proteinů (kromě imunoglobulinů)

Za všechny plazmatické proteiny můžeme jmenovat například albumin (hypalbuminémieedémy) nebo koagulační faktory (jaterní cirhóza může vést až k život ohrožujícímu krvácení).

Jaterní metabolismus ostatních dusíkatých látek

Kromě proteinů a aminokyselin probíhá v játrech metabolismus i mnoha dalších dusíkatých látek:

1) Degradace purinůvznik kyseliny močové

2) Tvorba kreatinu a cholinu

3) Katabolismus hemu

Katabolismus hemu

Za běžných okolností zaniká většina erytrocytů v retikuloendoteliálních buňkách (RES) sleziny, kostní dřeně a jater (část erytrocytů se rozpadá i v podkoží či v krevním oběhu).

Osud jednotlivých složek hemoglobinu je následující:

a) Globinhydrolýza na jednotlivé aminokyseliny → další metabolismus

b) Hembiliverdinbilirubin → žlučová barviva

c) Uvolněný kationt Fe3+ je transportován v krvi ve vazbě na protein transferrin a dále využit

Hem se štěpí a oxiduje za vzniku zeleného pigmentu biliverdinu (lineární tetrapyrrol). Reakci katalyzuje enzym hemoxygenáza lokalizovaný na membránách endoplazmatického retikula:

Hem + 3 NADPH + 3 H+ + 3 O2→ biliverdin + Fe3+ + CO + 3 NADP+ + 3 H2O

Následně dochází k redukci biliverdinu na bilirubin (oranžovo-červená barva) za katalýzy enzymem biliverdinreduktázou.

Bilirubin

Bilirubin je ve vodě nerozpustný, a proto se v krevní plazmě váže na albumin (tzv. nekonjugovanýnepřímý bilirubin). V játrech je bilirubin konjugován s kyselinou glukuronovou. Reakci katalyzuje UDP-glukuronyltransferáza, jejím produktem je bilirubinmono- nebo diglukuronid, rozpustný ve vodě. Následuje jeho vyloučení do žluče a s ní do střeva. Zde dochází k dekonjugaci a následně díky činnosti bakterií k redukci bilirubinu na urobilinogen a sterkobilinogen. Část urobilinogenu, resorbovaná ze střeva zpět do krve, se dostává do moče. Urobilinogen a sterkobilinogen jsou ve střevě přeměňovány bakteriemi na sterkobilin a urobilin a ty odcházejí z těla ve stolici.

Více informací k degradaci hemu viz: Kapitola 6.

Tvorba, složení a funkce žluči

Žluč je hustá žlutozelená hořká tekutina tvořená hepatocyty. Její denní produkce činí asi 0,5-1 l a hodnota pH se pohybuje v rozmezí 6,5-8. Žluč se z jaterních buněk transportuje do žlučníku, kde nastává její zahušťování.

Složení žluči

Žluč z 97 % tvoří voda. Dále obsahuje žlučové kyseliny, anorganické ionty (Na+, Cl, HCO3), cholesterol, fosfolipidy, žlučová barviva atd. Ve žluči naopak nenalezneme enzymy (až na jaterní izoenzym alkalické fosfatázy). Rozpustnosti cholesterolu ve žluči napomáhají přítomné fosfolipidy a žlučové kyseliny – spolu vytvářejí micely.

Žluč produkovaná játry se významně zahušťuje ve žlučníku (sušina se zvýší na 14 %), koncentrují se v ní hlavně organické látky.

Funkce žluči

Ačkoli žluč neobsahuje trávicí enzymy, zcela zásadně ovlivňuje trávení a absorpci lipidů (blíže viz: podkapitola o trávení a vstřebávání). Druhou významnou funkcí je její exkreční role – žlučí se z těla vylučuje cholesterol i mnoho metabolitů a cizorodých látek (hlavně látky s Mr > 300).

Žlučové kyseliny (ŽK)

Žlučové kyseliny syntetizované v játrech z cholesterolu slouží jako jeho degradační produkt (denně se nasyntetizuje ~ 350 mg ŽK). Všechny obsahují 24 uhlíkových atomů a kompletní steranové jádro, lidské tělo totiž nedovede steranové jádro rozložit. Ve žluči se vyskytují ve formě solí s Na+ a K+, a navíc jako konjugáty s glycinem nebo taurinem (konjugace probíhá též v játrech). Taurin, hojně se vyskytující intracelulární aminokyselina, vzniká při metabolismu cysteinu. Jeho přesnou funkci doposud neznáme, pravděpodobně však spočívá v ochraně před toxickými meziprodukty.

Žlučové kyseliny můžeme dělit na:

1) Primární žlučové kyselinykyselina cholová a kyselina chenodeoxycholová

2) Sekundární žlučové kyselinykyselina deoxycholová a kyselina lithocholová – vznikají z primárních žlučových kyselin účinkem střevních baktérií

Denně se žlučí vyloučí 5-15 g ŽK, čili řádově více než jejich denní produkce z cholesterolu. Děje se tak díky tomu, že soli žlučových kyselin podléhají enterohepatální recirkulaci – asi 95 % solí žlučových kyselin se zpětně resorbuje v tenkém střevě (v terminálním ileu – prostá difúze či kotransport se sodíkem) a portální cestou putují zpět do jater. Pouze malé množství se ztrácí stolicí. Tímto způsobem se eliminuje nadbytek cholesterolu v organismu.

Metabolismus zlucovych kyselin-01

Funkce žlučových kyselin spočívá v emulgaci lipidů při jejich trávení a absorpci ve střevě. Žlučové kyseliny tvoří spolu s cholesterolem a fosfolipidy směsné micely. Napomáhají také při střevní absorpci vitaminů rozpustných v tucích.

Klinická korelace:

Žlučové kameny (konkrementy) jsou tvořeny normálními složkami žluči (cholesterol či žlučová barviva).

Úloha jater v metabolismu vitaminů

Játra mají důležitou úlohu v metabolismu vitaminů. Jednak v nich dochází k přeměnám provitaminů na vitaminy (např. karoteny vitamin A), jednak se v nich vitaminy uskladňují (vitaminy rozpustné v tucích, vitamin B12) a jednak se zde vitaminy přeměňují na aktivní formy (25-hydroxylace vitaminu Dkalcidiol, tvorba kofaktorů enzymů – hlavně z vitaminů skupiny B).

Úloha jater v metabolismu stopových prvků

Játra se účastní metabolismu mnoha stopových prvků:

1) Syntéza transportních proteinůtransferrin, ceruloplazmin

2) Zásobárna stopových prvků: Fe (ferritin) a dalších (Cu, Mn, Co, Mo, Zn,..)

3) Dejodace thyreoidálních hormonů

_

Laboratorní vyšetření funkce jater

V základní sadě biochemických vyšetření se stanovují dva enzymy specifické pro játra – alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST). Kromě těchto dvou enzymů ale lékaři využívají i další parametry hodnotící funkci jater – např. γ-glutamyltransferázu (GGT), alkalickou fosfatázu (ALP), hladinu bilirubinu atd.

Alaninaminotransferáza je enzym lokalizovaný převážně v cytoplazmě hepatocytu, a tak se dostává do plazmy již při mírném porušení jeho membrány (nárůst katalytické aktivity v plazmě). Enzym aspartátaminotransferáza se naopak objevuje ve větší míře v mitochondriích hepatocytů. Zvýšení jeho aktivity v plazmě tedy signalizuje těžší poškození jaterních buněk. Hodnoty katalytických aktivit ALT a AST se mnohonásobně zvyšují při jaterních onemocněních, např. při akutní virové hepatitidě či při akutním toxickém poškození jater. Mírné zvýšení aktivit ALT a AST registrujeme po předávkování alkoholem. Aktivity ALT a AST se zvyšují při cirhóze jater.

Dalším enzymem stanovovaným při vyšetření funkce jater je γ-glutamyltransferáza. Ta katalyzuje přenos γ-glutamylu z glutathionu na aminokyseliny, a umožňuje tak jejich transport přes buněčnou membránu. Jedná se o nejcitlivější ukazatel poškození jater alkoholem (zvýšené hladiny u alkoholiků). Její hladiny také stoupají při cholestáze (obstrukce žlučových cest).

Alkalická fosfatáza (ALP) zahrnuje několik izoenzymů. Zvýšené hladiny jaterního izoenzymu ALP se vyskytují např. při obstrukci žlučových cest, hepatitidách, cirhóze či při metastázách v játrech.

Do této skupiny vyšetření patří také v neposlední řadě stanovení koncentrace celkového, přímého a nepřímého bilirubinu v séru. Termín „přímý“ bilirubin se používá jako označení pro konjugovaný bilirubin (bilirubin + 2x kyselina glukuronová). Zvýšené koncentrace nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu se vyskytují například u hemolytických anémií, novorozenecké žloutenky a vrozené poruchy konjugace bilirubinu v játrech. Zvýšené koncentrace konjugovaného bilirubinu se objevují třeba při obstrukci odtoku žluči do střeva. Celkový bilirubin se mnohonásobně zvyšuje například při virové hepatitidě.

Fyziologické hodnoty v séru:

Celkový bilirubin  do 22 μmol/l

Konjugovaný (přímý) bilirubin  do 5,1 μmol/l

ALT  do 0,75 μkat/l

AST  do 0,75 μkat/l

ALP  do 2,29 μkat/l

GGT  muži 0,25-1,77 μkat/l, ženy: 0,17-1,10 μkat/l

_

Biotransformace xenobiotik

Xenobiotika jsou látky cizorodé pro organismus. Mohou mít přírodní původ, nebo jde o látky synteticky vyrobené člověkem. Do skupiny xenobiotik patří i léčiva.

Tyto cizorodé látky se jen zřídka vylučují z organismu v nezměněné podobě. Většina xenobiotik podléhá v těle více či méně rozsáhlým přeměnám. Vyšší živočichové mají vyvinuty vysoce efektivní mechanismy pro detoxikaci a eliminaci xenobiotik.

Cílem biotransformace je přeměna xenobiotik na neúčinné metabolity a snadno vyloučitelné látky, tedy v podstatě detoxikace a zvýšení polarity usnadňující exkreci. U některých látek ale naopak jejich toxicita po biotransformaci vzroste. Procesy biotransformace ovlivňuje mnoho faktorů: věk, pohlaví, genetické vybavení, onemocnění atd.

Biotransformace xenobiotik probíhá hlavně na hladkém endoplazmatickém retikulu, částečně i v mitochondriích, lyzosomech a cytosolu. Užité enzymy se často souběžně podílejí na metabolismu tělu vlastních (endogenních) látek. Metabolismus xenobiotik se typicky uskutečňuje ve dvou fázích: samotná biotransformace a konjugace. Neplatí ale, že všechna xenobiotika procházejí oběma fázemi. Některé látky vstupují přímo do druhé fáze, jiné mohou být exkretovány bez konjugace

Vstup xenobiotika do organismu

Xenobiotika se mohou do organismu dostat různými cestami. Nejčastěji vstupují trávicím traktem (perorální vstup), pokožkou (dermální vstup), respiračním systémem (inhalační vstup) či injekčním podáním (vstup intravenózní, intramuskulární či subkutánní).

V rámci trávicího traktu se většina látek vstřebává ve střevech či v žaludku. Z nich putují buď portální žilou do jater a následně do velkého oběhu (polární xenobiotika), či skrze lymfatický systém přímo do velkého oběhu (pro lipofilní látky). Některé látky se mohou také vstřebat v ústech (sublinguální podání léčiv).

Látky vstupující jinou cestou než skrze trávicí systém se do jater dostávají později.

Biotransformace xenobiotik rozhodně není pouze záležitostí jater – probíhá intenzivně i na místech vstupu xenobiotika do organismu (plíce, trávicí trakt, kůže) a v místech výstupu z těla (ledviny, GIT atd.).

Chemická povaha xenobiotika

Dle chemické povahy (polarity) jejich molekul rozlišujeme dvě základní skupiny xenobiotik – polární a nepolární.

Polární (hydrofilní) xenobiotika, dobře rozpustná ve vodním prostředí, špatně pronikají přes membrány buněk – daří se jim to jen díky pomoci různých kanálů a přenašečů. V krvi jsou transportována volně (bez transportního proteinu), organismus je umí rychle eliminovat močí.

Nepolární (lipofilní, hydrofobní) xenobiotika, ve vodě nerozpustná nebo špatně rozpustná, dokážou volně difundovat přes membrány (částečně v nich i setrvávají). V krvi potřebují transportní protein – dochází k jejich pomalé eliminaci z organismu (ve vazbě na protein se nedostávají do moče). Metabolismus nepolárních xenobiotik usiluje pozměnit jejich molekulu tak, aby se daly snáze vyloučit z organismu.

O schopnosti látky procházet skrze biologickou membránu hovoří tzv. rozdělovací koeficient (P):

P = c(L) / c(W)

Zde platí, že c(L) je koncentrace látky v lipidové fázi (n-oktanolu) a c(W) je koncentrace látky ve vodné fázi. Tento koeficient tedy udává poměr, v jakém se xenobiotikum rozdělí mezi lipidovou dvojvrstvu biomembrány a vodní fázi. Čím vyšší hodnota rozdělovacího koeficientu (látka více rozpustná v tucích), tím snadněji prostupuje xenobiotikum biomembrány prostřednictvím volné difúze.

Vazba na transportní proteiny

Vazba na transportní proteiny není kovalentní, uskutečňuje se prostřednictvím iontových a hydrofobních interakcí. Závisí na vzájemné afinitě, přítomnosti dalších transportovaných látek (vzájemná kompetice) či na koncentraci látky a transportního proteinu. Určitý podíl látky vždy zůstává volný (biologicky aktivní podíl). Vázaný podíl látky je „zásobní formou“ v krvi (reverzibilní vazba, při snížení koncentrace volné látky dochází k disociaci dalšího podílu látky z vazebného proteinu). Pouze volný podíl může přestoupit do hepatocytů nebo je filtrován v ledvinách. Vazba na proteiny tedy zpomaluje eliminaci xenobiotika z organismu.

Osud xenobiotika

Osud jednotlivých xenobiotik v organismu může být různý.

Metabolizovatelné (odbouratelné) látky jsou zapojeny do metabolismu (např. oxidace ethanolu na CO2 a vodu).

Látky špatně rozpustné ve vodě se přeměňují na rozpustnější metabolity (viz dále v textu – biotransformace a konjugace), což usnadňuje jejich vyloučení z organismu. Exkrece se uskutečňuje jednak močí (menší látky – glukuronidy s Mr < 300), jednak stolicí – přes vyloučení do žluče (větší látky – glukuronidy s Mr > 300).

Metabolismem některých látek mohou vznikat toxické vedlejší produkty (např. reaktivní formy kyslíku) či biologicky aktivní (mezi)produkty, v takovém případě hrozí i vážné poškození organismu. Původní molekula xenobiotika může být přitom pouze minimálně toxická, či dokonce zcela netoxická. Stejný proces ale může mít i pozitivní význam. Některé léky se totiž aplikují jako biologicky neúčinné prekurzory a k jejich aktivaci dochází až biotransformací v organismu.

První (biotransformační) fáze – vlastní biotransformace

Během první fáze se do molekuly xenobiotika zavádějí nové funkční skupiny, které jednak zvýšují polaritu xenobiotika, jednak mohou vytvořit místa schopná následné konjugace. Úpravy probíhají převážně na hladkém endoplazmatickém retikulu. Reakce první fáze mohou být velmi pestré. Jako příklady se dají uvést: hydrolytické štěpení (např. esterázy, peptidázy), oxidace, redukce, alkylace, dealkylace (O- nebo N-), desulfurace thiosloučenin (výměna S za O) či methylace (O- nebo N-).

Monooxygenázový systém – MFO (mixed function oxygenase – oxygenázy se smíšenou funkcí)

Nejběžnější biotransformací je oxidace cizorodé látky. Oxidační (spíše oxygenační) reakce jsou katalyzovány enzymy oxygenázami (v první řadě tzv. oxygenázy se smíšenou funkcí). Tento systém se nalézá na cytosolové straně endoplazmatického retikula a sestává ze tří typických komponent:

1) FlavoproteinNADPH cytochrom P450 reduktáza

2) Hemoprotein cytochrom P450

3) Lipidová komponentafosfatidylcholin

Pro přítomnost cytochromu P450 se tomuto systému také říká enzymový systém cytochromu P450CYP.

MFO mají oxidázovou i oxygenázovou schopnost, při reakci se oxygenuje substrát a oxiduje NADPH. Dochází k redukčnímu štěpení molekuly kyslíku O2, kdy jeden atom kyslíku je zabudován do molekuly substrátu, zatímco druhý atom kyslíku je uvolněn ve formě H2O.

NADPH + H+ + O2 + RH NADP+ + H2O + R-OH

Fe3+-P-450-RH + e (NADPH) Fe2+-P-450-RH

O2-Fe2+-P-450-RH + e(NADPH) Fe3+-P-450 + R-OH + H2O

RH – substrát (xenobiotikum)

Enzymový systém cytochromu P450 je obrovská rodina hemových proteinů (hem váže O2). Zahrnuje přibližně 70 izoenzymů, které se účastní nejen detoxikace xenobiotik, ale i metabolických procesů endogenních molekul (tvorba steroidních hormonů, žlučových kyselin, eikosanoidů, nenasycených MK atd.). Mnoho typů cytochromu P450 se nalézá v játrech, ve dřeni nadledvin (syntéza steroidních hormonů) a v dalších orgánech. Tento systém charakterizují široká substrátová specifita, indukovatelnost a významný genový polymorfismus.

Při dlouhodobé zátěži určitou látkou nastává během několika dní indukce syntézy enzymu (enzymů) hladkého ER, který se podílí na její biotransformaci (inducibilní enzym). Z toho vyplývá rychlejší biotransformace všech látek metabolizovaných tímto enzymem (tj. i jiných látek než těch, jež způsobily indukci). Toto vytváří podklad mnoha lékových interakcí, kdy podání určitého léku může vyvolat změnu metabolismu jiných paralelně podávaných léků.  Popsaný efekt mizí po odstranění indukující látky.

Enzymy systému cytochromu P450 charakterizuje významný genový polymorfismus. V populaci se tedy nacházejí jedinci s vysokou aktivitou určitého enzymu, a proto schopní rychle metabolizovat určité látky (rychlí metabolizátoři), ale současně i jedinci s nízkou aktivitou téhož enzymu – pomalí metabolizátoři.

Další enzymy uplatňující se v biotransformacích:

1) Enzym kataláza – katalyzuje oxidaci alkoholů a některých aminů, jako substrát využívá peroxid vodíku

2) Enzymy dehydrogenázy:

a) Alkoholdehydrogenáza (ADH) je lokalizována v cytoplazmě hepatocytů. Tento enzym katalyzuje oxidaci alkoholů na aldehydy. ADH je inducibilní enzym – indukce ethanolem.

b) Aldehyddehydrogenáza (ALDH) je lokalizována v mitochondriích hepatocytů.

Výsledek první fáze

Biotransformační fáze může směřovat k:

1) Zvýšení polarity xenobiotika

2) Inaktivaci xenobiotika (detoxifikace)

3) Bioaktivaci xenobiotika (léky x karcinogeny) – potenciální nebezpečí poškození organismu

Bioaktivace xenobiotika

Některé karcinogeny vyžadují ke svému toxickému účinku na buňky předchozí aktivaci. Pak mluvíme o tzv. prokarcinogenech (mateřské karcinogeny), které se v těle přeměňují na tzv. koncové karcinogeny. Tuto konverzi často katalyzují enzymy první fáze biotransformace. Vzniklé karcinogeny se kovalentně vážou na některou biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid. Jako příklady nepřímých karcinogenů můžeme uvést aflatoxin B1 a benzo(a)pyren, při jejichž biotransformaci vznikají vysoce reaktivní epoxidy. Ty mohou být buď metabolizovány epoxidhydrolázou na dioly a tím deaktivovány, nebo mohou reagovat s bázemi nukleových kyselin a vázat se tak na DNA (mutagenní efekt).

Druhá (konjugační, syntetická) fáze – konjugace

Proces konjugace zahrnuje vazbu xenobiotika s vysoce polárními endogenními látkami (neplatí ale absolutně – např. vazba methylu). Konjuguje se buď přímo původní látka (obsahuje-li vhodné funkční skupiny), nebo častěji produkt první fáze (vhodné funkční skupiny byly do molekuly vneseny v první fázi biotransformace). Konjugační procesy vyžadují jednak příslušné enzymy (transferázy), jednak konjugační činidla (endogenní látka, musí být v aktivované formě – např. UDP-glukuronát). Produkty konjugačních reakcí nazýváme konjugáty.

Konjugace vede ve většině případů k nárůstu hydrofility xenobiotika, a tudíž k snadnější exkreci z těla (výjimku představuje methylace). Současně dochází k inaktivaci (detoxikaci) xenobiotika. Konjugační reakce se využívají nejen v metabolismu xenobiotik, stejné procesy podstupuje mnoho látek tělu vlastních (např. bilirubin).

V organismu se uplatňují následující konjugační činidla:

1) Kyselina glukuronová (UDP-glukuronát, glukuronidace,  UDP-glukuronyltransferáza)

2) Sulfát (PAPS = fosfoadenosylfosfosulfát – „aktivní sulfát“, esterifikace)

3) Acetát (acetyl-CoA, acetyltransferázy)

4) Cystein (glutathion, glutathion-S-transferázy)

5) -CH3 (SAM = S-adenosyl methionin, methyltransferáza)

6) Glycin, glutamin (amidace)

Kyselina glukuronová

Kyselina glukuronová, nejběžnější konjugační činidlo, musí být před samotnou konjugací nejdříve aktivována pomocí UTP – vzniká UDP-glukuronát. Až v této formě reaguje s molekulou xenobiotika, konjugaci katalyzuje UDP-glukuronyltransferáza. Připojení se uskutečňuje skrze atom kyslíku (O-glukuronidy) či dusíku (N-glukuronidy). Jako konjugáty s kyselinou glukuronovou se vylučují i endogenní látky, např. bilirubin či steroidy (blíže viz: Kapitola 6).

Sulfátová konjugace

Sulfátovou konjugaci vnímáme jako druhou nejdůležitější konjugační reakci. Donorem sulfátu je aktivní sulfát 3´-fosfoadenosin-5´-fosfosulfát (PAPS). Konjugaci katalyzuje cytosolový enzym sulfotransferáza. Sulfátové konjugáty mohou být štěpeny sulfatázami. Z endogenních látek se sulfatace významně uplatňuje v metabolismu estrogenů.

Cystein (glutathion)

Cystein do molekuly vnáší tripeptid glutathion (γ-Glu-Cys-Gly, GSH). Konjugace GSH s pozměněnou molekulou xenobiotika katalyzují glutathion-S-transferázy:

R + GSH → R-S-G

Před vyloučením se konají úpravy glutathionových konjugátů. Nejdříve dojde k odstranění glutamátu a glycinu a pak je zbylá molekula cysteinu acetylována pomocí acetyl-CoA – vznikají merkapturové kyseliny (konjugáty vázané přes S s N-acetylcysteinem).

Konjugace významně zvyšuje hydrofilní charakter xenobiotik. Tím se zhoršuje jejich prostupnost membránami a usnadňuje se jejich vyloučení z organismu (z jater žlučí nebo ledvinami do moče). V tlustém střevě se ale některé konjugáty štěpí působením bakterií (O-glukuronidy, enzym ß-glukuronidáza), čímž se opět zvýší jejich lipofilita. Dochází k jejich opětovnému vstřebání do organismu (enterohepatální oběh) a znesnadní se tím jejich exkrece z organismu (látka se v těle zadržuje).

Metabolismus vybraných xenobiotik

V následujícím přehledu se blíže seznámíme s metabolismem vybraných xenobiotik – ethanolem, methanolem, ethylenglykolem, toluenem a kyselinou acetylsalicylovou.

Ethanol
Metabolismus ethanolu

Metabolismus ethanolu se odehrává především v játrech. V cytosolu hepatocytu probíhá oxidace ethanolu na acetaldehyd (ethanal) za katalýzy alkoholdehydrogenázou (ADH). Právě tato reakce je limitujícím krokem degradace ethanolu (nedostatek NAD+). V matrix mitochondrie následně probíhá oxidace acetaldehydu na acetát za katalýzy aldehyddehydrogenázou. Nadbytek acetátu se přemění na acetyl-CoA pomocí acetát-CoA-ligázy (ATP-dependentní reakce). Acetyl-CoA je poté degradován v Krebsově cyklu, nebo jej lze využít k syntéze mastných kyselin a cholesterolu.

Metabolismus ethanolu CZ-01

Reoxidace NADH+H+ probíhá v dýchacím řetězci, který ale nemá při vysoké konzumaci ethanolu dostatečně vysokou kapacitu – NADH+H+ se začne hromadit. Při nadprodukci NADH nastává inhibice glukoneogeneze a β-oxidace a snížení rychlosti Krebsova cyklu. Tyto následky jsou podmíněny jednak nedostatkem oxidovaných kofaktorů (NAD+), jednak posunem rovnováh některých reakcí – např.:

Malát  ↔  oxaloacetát

Laktát  ↔  pyruvát

To vše může přinést riziko rozvoje hypoglykémie (při nedostatečném přívodu sacharidů), laktátové acidózy (pro akumulaci laktátu), hyperurikémie (zvýšená hladina laktátu v krvi snižuje schopnost ledvin vylučovat kyselinu močovou) a akumulace TAG v játrech.

Acetaldehyd hromadící se v krvi je reaktivní sloučenina – tvoří addukty s proteiny a nukleovými kyselinami. Také vyvolává nevolnost a zvracení.

Kromě výše zmíněných enzymů se na metabolismu ethanolu podílí i kataláza a systém cytochromu P450 (tzv. MEOSmikrosomální ethanol-oxidující systém, hl. CYP2E1). MEOS sice katalyzuje stejnou reakci jako alkoholdehydrogenáza (přeměnu ethanolu na acetaldehyd), mechanismus reakce se ale od alkoholdehydrogenázy významně odlišuje:

CH3CH2OH + O2 + NADPH+H+→ CH3CHO + NADP++ 2 H2O

Tento systém se uplatňuje při saturaci alkoholdehydrogenázy (respektive při depleci NAD+). Z jeho výhod si zdůrazněme především indukovatelnost. Při zvýšené konzumaci ethanolu vzrůstá zastoupení MEOS, zmnožuje se hladké ER a tím se urychluje metabolismus alkoholu, současně ale i řady jiných látek (odlišný metabolismus léků při chronickém alkoholismu). Nevýhodou je, že vedlejším produktem oxidace prostřednictvím MEOS je tvorba kyslíkových radikálů, které se mohou podílet na poškození jaterních buněk.

Kalorický obsah ethanolu činí 29,4 kJ/g, alkoholické nápoje tedy dokážou dodat tělu významné množství energie.

Dlouholeté nadměrné požívání alkoholu ovšem vede k poškození mnoha orgánů (játra, kardiovaskulární systém, CNS). Limit bezpečného (či dokonce prospěšného) užívání je individuální, ale obecně se za něj považuje dávka 20-40 g alkoholu denně pro muže a 20-30 g denně pro ženy (20 g ethanolu přibližně odpovídá 200 ml vína, 0,5 l piva či 50 ml 40% lihoviny).

Vysoké hladiny NADH a acetyl-CoA inhibují v játrech aktivitu Krebsova cyklu, a naopak stimulují syntézu TAG a cholesterolu. Zvýšené ukládání lipidů vede ke ztukovatění jater (jaterní steatóza) – jedná se obvykle o reverzibilní děj. U chronických alkoholiků se může vyvinout cirhóza jater, kdy postupně ubývá funkceschopné jaterní tkáně (nahrazována vazivovou tkání) – tento děj je ireverzibilní.

Pro představu uvádíme obsah ethanolu v alkoholických nápojích (obvykle se udává v objemových % (v/v)) – láhev piva (0,5 l s 4 % v/v alkoholu) obsahuje 20 ml = 16 g ethanolu, láhev vína (0,7 l s 12 % v/v alkoholu) obsahuje 84 ml = 66 g ethanolu.

Methanol

Methanol patří mezi zvláště nebezpečné jedy. Riziko spočívá v jeho snadné zaměnitelnosti s ethanolem (čichem nebo chutí lze čistý methanol jen obtížně rozeznat od ethanolu). Methanol má nižší narkotický účinek než ethanol, ale vylučuje se z těla pomaleji (pomalá oxidace), což podmiňuje déletrvající opilost.

Metabolismus methanolu

Methanol je metabolizován stejnými enzymy jako ethanol (alkoholdehydrogenáza a aldehyddehydrogenáza), čehož se využívá při léčbě otravy. Vzniká formaldehyd a kyselina mravenčí:

CH3OH → HCHO → HCOOH

Otrava methanolem způsobuje (kvůli vznikajícímu formaldehydu) větší nevolnost a zvracení než otrava ethanolem, současně se rozvíjejí dechové obtíže a křeče. Až odezní opilost, následuje doba latence (12-18 hodin), po níž se objevují bolesti hlavy, bolesti v zádech, nenapravitelné poškození zraku (postižení gangliových buněk sítnice – destruktivní zánět vedoucí k atrofii, způsobuje formaldehyd vznikající v místě poškození), rychlé povrchní dýchání, rychlý tep, pokles tlaku a cyanóza. Toxicitu methanolu způsobuje i hromadění kyseliny mravenčí, jež podmiňuje metabolickou acidózu.

Princip léčby se zdánlivě paradoxně zakládá na podávání ethanolu, který soutěží s methanolem o enzymy. Pacient je tedy několik dnů udržován v opilosti ethanolem (koncentrace ethanolu kolem 1 ‰). Souběžně se samozřejmě korigují případné výchylky vnitřního prostředí.

Pro představu uvádíme dávky methanolu vedoucí k závazným následkům:

Vážná otrava: 5-10 ml

Slepota: 7-15 ml

Letální dávka: ~ 30 ml

Ethylenglykol (HO-CH2CH2-OH)

Ethylenglykol, součást nízkomrznoucích směsí (Fridex), má sladkou chuť a je značně jedovatý – poškozuje krevní cévy, je nefrotoxický, jeho metabolity kyselina šťavelová a glykolová způsobují metabolickou acidózu atd. Těžká otrava následuje po konzumaci 50 ml ethylenglykolu, smrtelná dávka činí 100 ml.

Metabolismus ethylenglykolu

Ethylenglykol je v těle postupně oxidován – nejdříve vznikají aldehydy a následně karboxylové kyseliny:

Ethylenglykol glykoaldehyd → kyselina glykolová → kyselina glyoxolová kyselina šťavelová

Zde jsou zachyceny dva hlavní konečné produktykyselina glykolová a kyselina šťavelová:

HO-CH2-CH2-OH → HO-CH2-COOH → HOOC-COOH

Po požití ethylenglykolu následuje několik hodin trvající doba latence, pak nastupuje zvracení, prudké bolesti břicha, opilost (účinek na CNS), poruchy vědomí až kóma, křeče, dýchací obtíže. Po 1-3 dnech se objevuje oligurie až anurie. Léčba se podobá léčbě otravy methanolem (podávání ethanolu).

Toluen

Organické rozpouštědlo toluen se může do těla dostávat inhalačně i transdermálně. Akutní otrava toluenem se projevuje opilostí, může se vyskytnout nauzea a bezvědomí. Někdy nastává smrtelné kóma. Dlouhodobé užívání toluenu má velmi závažné následky – ireverzibilní poškození CNS.

Metabolismus toluenu

V první fázi se toluen oxiduje na kyselinu benzoovou, ta je v druhé fázi konjugována s glycinem za vzniku kyseliny hippurové:

Kyselina hippurová se vylučuje močí, kde ji můžeme stanovit – průkaz expozice toluenu.

Kyselina acetylsalicylová (analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum)

Jak název napovídá, jedná se o ester kyseliny salicylové (2-hydroxybenzoová kyselina). Kyselina acetylsalicylová patří mezi hojně užívaná léčiva – je účinnou složkou Aspirinu a Acylpyrinu. Účinkuje prostřednictvím inhibice enzymu cyklooxygenázy klíčového pro tvorbu některých eikosanoidů (tromboxany, prostaglandiny):

lipoxygenáza                                   cyklooxygenáza                        

Leukotrieny ←←←←←←← kyselina arachidonová →→→→→→→ prostaglandiny, tromboxany

Díky ireverzibilnímu působení (kovalentní vazba na enzym) přetrvává účinek i po její eliminaci z organismu (t1/2 = 20 minut) – délka účinku závisí na rychlosti syntézy nové cyklooxygenázy. Obvyklá terapeutická dávka činí 0,5-1 g, smrtelná dávka 10-30 g.

Metabolismus kyseliny acetylsalicylové

Po vstupu do těla kyselina acetylsalicylová rychle podléhá esterové hydrolýze ve střevě a následně v krvi. Vzniká kyselina salicylová a kyselina octová.

Kyselina salicylová má ve své molekule již přítomné vhodné polární funkční skupiny (hydroxylová skupina byla „odkryta“ hydrolýzou esterové vazby a současně se tak odstranila sterická zábrana přístupu na karboxylovou skupinu). V játrech nastává konjugace karboxylové skupiny kyseliny salicylové s aminoskupinou glycinu – vzniká kyselina salicylurová (možná je i konjugace s kyselinou glukuronovou). Vzniklý konjugát se vylučuje močí (nemetabolizovaný salicylát se vylučuje jen pomalu). Kyselina acetylsalicylová poškozuje žaludeční sliznici, inhibuje agregaci destiček (vede k prodloužení doby krvácení), způsobuje bronchokonstrikci (inhibicí syntézy PGE2) a vyvolává nadprodukci leukotrienů, což může vyústit až v astmatický záchvat. Toxické účinky: stimulace CNS, následně naopak hluboká deprese, zvýšení potřeby O2 (zrychlené dýchání). Smrt nastává kvůli selhání dýchání.

Autoři podkapitoly: Josef Fontana, Martina Šajdíková a Patrik Maďa

cc-by-sa